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结核病免疫治疗专家共识(2025年版)

一、结核病免疫治疗的理论基础与核心目标

结核病（Tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,Mtb）感染引起的慢性感染性疾病，其病理进程与宿主免疫应答失衡密切相关。宿主对Mtb的免疫应答以细胞免疫为主导，涉及固有免疫与适应性免疫的协同作用：固有免疫通过巨噬细胞、树突状细胞（DCs）等识别Mtb病原体相关分子模式（PAMPs），激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导促炎因子（如TNF-α、IL-1β）和趋化因子（如CXCL9/10）释放，招募效应T细胞；适应性免疫中，CD4?Th1细胞分泌IFN-γ激活巨噬细胞杀伤Mtb，CD8?T细胞通过穿孔素/颗粒酶直接清除感染细胞，Th17细胞通过IL-17促进中性粒细胞浸润和组织修复。然而，Mtb可通过多种机制逃逸宿主免疫：如分泌脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）抑制吞噬溶酶体融合，诱导PD-1/PD-L1通路激活导致T细胞耗竭，促进调节性T细胞（Treg）扩增抑制效应免疫应答，最终形成持续感染或疾病进展。

免疫治疗的核心目标是通过干预宿主免疫应答，实现以下关键临床获益：①增强保护性免疫：提升Th1/Th17细胞功能，促进Mtb清除；②抑制过度炎症：减少TNF-α、IL-6等过度释放导致的组织损伤；③改善免疫微环境：逆转T细胞耗竭状态，恢复效应T细胞活性；④预防耐药与复发：通过免疫协同缩短抗结核疗程，降低耐药菌选择压力，减少潜伏感染激活风险。

二、免疫治疗策略分类与临床应用规范

（一）主动免疫治疗

1.治疗性疫苗

治疗性疫苗通过激活或增强特异性T细胞应答，适用于潜伏结核感染（LTBI）、初治或复治结核病患者的辅助治疗。目前进入临床研究的候选疫苗包括：

-M72/AS01E：基于Mtb抗原Rv0125（Mtb72F）与AS01E佐剂的重组蛋白疫苗，IIb期临床试验显示在HIV阴性LTBI人群中可降低37%的活动性TB风险（NC。2024年更新的III期扩展研究（NC提示，在痰菌阳性肺结核患者中联合标准抗结核治疗（HRZE）可缩短痰菌阴转时间至4周（对照组8周），且安全性良好（3级以上不良反应发生率＜5%）。推荐方案：0、1、3月皮下注射，每次0.5ml，适用于LTBI高风险人群（如密切接触者）及痰菌阳性患者。

-VPM1002：重组卡介苗（BCG）载体疫苗，表达Mtb抗原Ag85A和ESAT-6。I/II期研究显示，在耐多药结核（MDR-TB）患者中联合二线抗结核药物可提高6个月痰菌阴转率（68%vs对照组52%），且未增加免疫相关不良事件（irAEs）。推荐用于MDR-TB辅助治疗，剂量为1×10?CFU皮内注射，每8周1次，疗程3次。

2.细胞因子干预

-IFN-γ：作为Th1型关键细胞因子，可激活巨噬细胞吞噬溶酶体功能，增强Mtb杀伤。多项RCT证实，在MDR-TB或广泛耐药结核（XDR-TB）患者中，皮下注射重组人IFN-γ（50μg/m2，每周3次）联合抗结核治疗可提高3个月痰菌阴转率（45%vs28%），并减少肺空洞体积（NC。注意事项：需监测中性粒细胞计数（＜1.5×10?/L时暂停），避免与TNF-α抑制剂联用。

-IL-12：通过诱导Th1分化和IFN-γ分泌发挥作用。II期小样本研究（n=30）显示，雾化吸入IL-12（10μg/次，每周2次）可改善结核性脑膜炎（TBM）患者脑脊液（CSF）细胞因子谱（IFN-γ/IL-10比值升高2.3倍），降低颅内压进展风险（P=0.03）。但需警惕系统性炎症反应，建议仅用于TBM或重症肺结核（如急性呼吸窘迫综合征）。

3.免疫检查点抑制剂

PD-1/PD-L1通路激活是Mtb诱导T细胞耗竭的关键机制。动物实验（C57BL/6小鼠模型）显示，抗PD-1单抗（200μg/次，每周2次）可减少肺组织细菌负荷（降低1.5log10CFU），并改善肉芽肿结构（NKT细胞浸润增加）。2023年公布的I期临床研究（NC纳入20例MDR-TB患者，静脉注射帕博利珠单抗（2mg/kg，每3周1次）联合抗结核治疗，结果显示8周时外周血CD8?T细胞增殖能力提升3倍，痰菌阴转率达50%（对照组25%）。推荐用于经评估存在T细胞耗竭（PD-1?CD8?T细胞＞30%）的MDR-TB或复治患者，需严格监测irAEs（如肺炎、肝炎），建议治疗前筛查自身抗体（抗核抗体、抗甲状腺抗体）。

（二）被动免疫治疗

1.单克隆抗体

-抗LAM抗体：LAM是Mtb细胞壁主要成分，可抑制巨噬细胞活