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中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识

一、分子检测规范

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的BRAF突变检测是制定精准治疗方案的关键前提。根据现有证据，所有晚期NSCLC初诊患者均应常规进行BRAF基因检测，尤其是腺癌、不吸烟或轻度吸烟（≤10包年）及无其他已知驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1等）突变的患者。

检测方法与技术要求：推荐采用二代测序（NGS）技术进行多基因联合检测，以同时覆盖BRAF全外显子（尤其是11、15外显子）及其他常见驱动基因（如EGFR、ALK、MET等），避免单基因检测导致的漏诊。对于无法获取组织标本的患者，可采用液体活检（如循环肿瘤DNA，ctDNA）检测BRAF突变，但需注意其灵敏度受肿瘤负荷、样本质量影响，结果阴性时需结合临床情况考虑重复检测或组织活检确认。

检测样本与质量控制：组织标本应优先选择手术切除、活检或穿刺获取的新鲜或福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，要求肿瘤细胞比例≥20%，避免坏死或炎细胞干扰。FFPE样本的保存时间建议≤5年，过长可能导致DNA降解影响检测准确性。检测实验室需通过国家卫生健康委员会临床检验中心（NCCL）认证，确保检测流程符合ISO15189标准，包括DNA提取浓度（≥20ng/μL）、片段长度（≥150bp）及变异等位基因频率（VAF）≥5%（组织）或≥2%（液体活检）的质量控制标准。

检测时机与动态监测：初诊晚期NSCLC患者应在治疗前完成BRAF检测；接受靶向治疗的患者在疾病进展时，建议再次活检（组织或液体）检测BRAF突变状态及耐药相关基因（如MEK1/2突变、EGFR扩增等），以指导后续治疗决策。

二、临床病理特征

中国晚期NSCLC患者中BRAF突变率约为1.5%-3.5%，略低于西方人群（3%-5%），可能与种族差异及吸烟习惯相关。BRAF突变以V600E亚型最常见（占50%-70%），其次为非V600E突变（如G469A、L597V等），后者多为激酶区或非激酶区变异，生物学行为及治疗反应与V600E显著不同。

临床关联特征：BRAF突变患者多见于女性（约60%）、非吸烟或轻度吸烟（≤10包年，约70%）、腺癌（≥90%），鳞癌中突变率极低（1%）。与无BRAF突变患者相比，BRAFV600E突变者更易发生脑转移（初诊时约20%-30%），且肿瘤生长速度较快，疾病进展风险更高。

分子共突变模式：BRAF突变常与其他驱动基因共存（约15%-20%），最常见为TP53（40%-50%）、KRAS（10%-15%）及PIK3CA（5%-10%）突变，与EGFR、ALK等经典驱动基因共存率5%。共存突变可能影响靶向治疗疗效，需在治疗决策中综合考虑。

三、治疗策略

（一）BRAFV600E突变晚期NSCLC

一线治疗：基于COMBI-Lung（NC及中国桥接研究（NC数据，达拉非尼（dabrafenib，150mgbid）联合曲美替尼（trametinib，2mgqd）被推荐为BRAFV600E突变晚期NSCLC一线标准治疗。该方案在全球队列中客观缓解率（ORR）达64%，中位无进展生存期（PFS）14.6个月，中位总生存期（OS）24.6个月；中国亚组数据显示ORR68%，PFS15.2个月，安全性与全球一致。

二线及后线治疗：一线未接受靶向治疗或一线治疗进展的患者，若未接受过BRAF抑制剂，仍可考虑达拉非尼+曲美替尼，其在二线治疗中的ORR约50%，PFS8-10个月。进展后需明确耐药机制：约30%-40%患者因MEK1/2突变（如MEK1P124L）或NRAS扩增导致MAPK通路再激活，可尝试联合更强效MEK抑制剂（如考比替尼）或换用化疗；20%-30%因EGFR/HER2扩增激活替代通路，可联合EGFR-TKI（如阿法替尼）；10%-15%因PI3K/AKT通路激活（如PTEN缺失），可联合PI3K抑制剂（如阿培利司）。

特殊人群管理：

-脑转移患者：达拉非尼+曲美替尼对颅内病灶控制良好，脑转移患者ORR达60%-70%，建议治疗期间每6-8周行头颅MRI监测。无症状脑转移无需联合放疗；有症状或体积较大（3cm）者可先予局部治疗（手术/放疗），再启动靶向治疗。

-合并其他驱动基因：若同时存在EGFR敏感突变（如19del/L858R），优先选择EGFR-TKI（如奥希替尼），进展后再检测BRAF状态；若为ALK融合，优先ALK-TKI（如阿来替尼），耐药后可考虑BRAF抑制剂联合治疗。

（二）BRAF非V600E突变晚期NSCLC

非V600E突变（如G469A、L597V等）多为激酶