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基于分子模拟探究干姜天然产物靶标发现及NTCP抑制剂设计的研究

一、引言

1.1研究背景

1.1.1乙型肝炎与丁型肝炎病毒感染现状

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）和丁型肝炎病毒（HepatitisDvirus，HDV）感染是严重的全球性公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）发布的《2024年全球肝炎报告》显示，2022年，全球有2.54亿人患有乙肝，每年新增120万乙肝患者，且乙肝死亡率从2019年的82万人增加到2022年的110万人。HBV感染可导致急性和慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌，严重威胁人类健康。

HDV是一种缺陷病毒，其感染依赖于HBV的辅助。全球约有1200万人受到慢性丁型肝炎病毒感染，这种感染会使乙肝患者的病情更加严重，显著增加肝硬化和肝癌的发生风险，导致更高的死亡率。目前，针对HBV和HDV感染的治疗手段仍存在局限性，许多患者无法实现彻底治愈，因此，开发新的治疗方法和药物迫在眉睫。

1.1.2NTCP在病毒感染中的关键作用

牛磺胆酸钠共转运多肽（Na+/taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）作为HBV和HDV的功能性受体，在病毒感染过程中发挥着不可或缺的作用。NTCP主要表达于肝细胞基底外侧膜，它不仅参与胆汁酸的摄取和转运，维持肝脏的正常生理功能，还是HBV和HDV特异性进入肝细胞的关键分子。

HBV和HDV的包膜蛋白通过与NTCP的特异性相互作用，实现病毒与肝细胞的识别和结合，进而介导病毒进入细胞内。研究表明，HBV的大表面抗原（LHBs）的preS1结构域与NTCP的特定区域具有高亲和力，这种相互作用是病毒感染的起始步骤。因此，NTCP成为了研发抗HBV和HDV感染药物的重要靶点，抑制NTCP与病毒的结合或阻断其介导的病毒进入过程，有望开发出有效的抗病毒药物。

1.1.3干姜天然产物的研究价值

干姜为姜科植物姜（ZingiberofficinaleRosc.）的干燥根茎，是一种常见的药食同源中药，在传统医学中有着悠久的应用历史。中医理论认为，干姜味辛，性热，归脾、胃、肾、心、肺经，具有温中散寒、回阳通脉、温肺化饮等功效，可用于治疗脘腹冷痛、呕吐、泄泻等脾胃寒证、亡阳证、寒饮咳喘等病症。

现代药理研究表明，干姜含有多种化学成分，主要包括挥发油、姜辣素类、二苯基庚烷类等。其中，挥发油中的主要成分有姜烯、水芹烯、姜醇等；姜辣素类成分如6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚等具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节血糖血脂等多种生物活性；二苯基庚烷类成分也表现出一定的药理活性。这些成分使得干姜在心血管系统、消化系统、免疫系统等方面具有潜在的药用价值，为挖掘其新的药用功效提供了物质基础。

1.2研究目的与意义

1.2.1目的

本研究旨在利用分子模拟技术，深入挖掘干姜天然产物中的潜在活性成分及其作用靶标，通过对NTCP与潜在活性成分相互作用的研究，设计新型的NTCP抑制剂，为抗HBV和HDV感染药物的研发提供新的思路和候选化合物。具体目标包括：系统收集和整理干姜的天然产物成分；运用生物信息学方法预测干姜成分的作用靶标，并筛选出与NTCP相关的潜在靶标；通过分子对接和分子动力学模拟等技术，研究干姜潜在活性成分与NTCP的结合模式和相互作用机制，设计具有高亲和力的NTCP抑制剂；对设计的抑制剂进行活性评估和初步优化，为后续的实验研究提供理论依据。

1.2.2意义

从理论层面来看，本研究有助于深入揭示干姜天然产物的药效物质基础和作用机制，拓展对中药作用机制的认识，丰富中药药理学的研究内容。通过研究干姜活性成分与NTCP的相互作用，为理解天然产物与生物大分子的相互作用规律提供新的案例，推动化学生物学和药物化学领域的理论发展。

在应用方面，本研究有望为抗HBV和HDV感染药物的研发提供新的先导化合物。目前，临床上针对HBV和HDV感染的治疗药物有限，且存在耐药性等问题。干姜作为一种天然药物资源，其活性成分具有结构多样性和低毒性等优势，通过设计新型的NTCP抑制剂，有可能开发出具有自主知识产权、高效低毒的抗肝炎病毒药物，为全球众多乙肝和丁肝患者提供新的治疗选择，具有重要的社会和经济意义。

1.3研究内容与方法

1.3.1研究内容

干姜天然产物成分收集与整理：通过查阅相关文献、数据库检索等方式，系统收集干姜中的天然产物成分，包括挥发油、姜辣素类、二苯基庚烷类等各类化学成分的结构、理化性质等信息，并进行整理和分类，建立干姜天然产物成分数据库。

靶标预测与筛选：运用生物信息学方法