药理学入门：虚拟筛选基础课件.pptxVIP

一、前言演讲人

04/护理诊断（虚拟筛选中的关键问题识别）03/护理评估（虚拟筛选前的技术评估）02/病例介绍（药物研发场景）01/前言06/并发症的观察及护理（虚拟筛选中的潜在风险应对）05/护理目标与措施（问题解决策略）08/总结07/健康教育（给初学者的实践指南）目录

药理学入门：虚拟筛选基础课件

01前言

前言我在高校教授药理学近十年，带过的研究生和本科生里，常听到这样的困惑：“课本里讲的药物研发流程太抽象，虚拟筛选到底怎么操作？”“分子对接、分子动力学这些名词听起来高大上，和实际药物发现有什么关系？”这些问题像一面镜子，照见了药理学入门阶段理论与实践脱节的痛点。

虚拟筛选（VirtualScreening,VS）是现代药物研发的“前哨战”。在传统模式中，筛选一个药物可能需要从百万级化合物库中逐一实验，耗时数年、耗资过亿；而虚拟筛选通过计算机模拟，能快速缩小候选范围，将“大海捞针”变为“精准定位”。它不仅是药理学的基础工具，更是连接化学、生物学、计算机科学的交叉桥梁。

前言去年我带团队参与某药企抗新冠病毒药物研发项目时，深刻体会到虚拟筛选的价值——我们用3周时间从500万化合物库中筛出12个高潜力分子，其中2个进入动物实验阶段。这让我更确信：对于药理学入门者，掌握虚拟筛选的逻辑与操作，是打开药物研发大门的第一把钥匙。

02病例介绍（药物研发场景）

病例介绍（药物研发场景）2022年初，我们团队接到一项紧急任务：针对新冠病毒主蛋白酶（Mpro）开发抑制剂。Mpro是病毒复制的关键酶，其活性位点结构已被解析（PDBID:7BQY），但已知抑制剂存在口服生物利用度低、毒性风险高等问题。传统高通量实验筛选需3-6个月，而疫情发展要求我们加速。

项目组决定以虚拟筛选为核心策略：第一步，用分子对接（MolecularDocking）初步筛选与Mpro活性位点结合力强的化合物；第二步，通过分子动力学模拟（MDSimulation）验证复合物稳定性；第三步，预测候选物的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）性质，排除“成药”潜力低的分子。

病例介绍（药物研发场景）记得启动会上，药企代表拍着我的肩膀说：“李老师，我们实验室的细胞实验设备已经备好，但筛什么化合物，就看你们的‘计算机筛子’准不准了。”这句话像根弦，时刻提醒我：虚拟筛选不是纸上谈兵，每一个参数的调整、每一个结果的解读，都可能影响后续实验的成败。

03护理评估（虚拟筛选前的技术评估）

护理评估（虚拟筛选前的技术评估）就像护士护理患者前要做全面评估，虚拟筛选前的“技术评估”同样关键。我们的评估围绕三个核心展开：

目标蛋白的可靠性评估Mpro的晶体结构虽已解析，但需确认两点：一是活性位点的构象是否稳定。通过查阅文献，发现该结构在不同pH条件下仅有0.3?的均方根偏差（RMSD），说明构象稳定；二是关键氨基酸残基是否明确——Cys145是催化活性中心，His41是质子转移位点，这两个残基的相互作用是抑制剂结合的关键。

化合物库的质量评估我们从ZINC数据库下载了500万化合物，首先用“类药五规则”（Lipinski’sRuleofFive）过滤：分子量≤500Da，氢键供体≤5，氢键受体≤10，脂水分配系数（LogP）≤5。这一步筛掉了32%的“非类药”分子，剩下340万。接着检查结构合理性——排除含有过氧化物、重金属等毒性基团的化合物，最终保留280万。

计算平台的适配性评估分子对接需要高效的算力支持。我们对比了AutodockVina、Glide、GOLD三款软件：Vina开源免费，适合初步筛选；Glide精度高但计算量大；GOLD擅长柔性对接。考虑到项目周期，我们选择Vina完成初筛，再用Glide对前1%的分子（2.8万）进行精筛。服务器方面，租用了阿里云的80核GPU集群，确保72小时内完成初筛。

评估结束时，学生小王挠头问：“老师，这些步骤是不是太繁琐？直接跑对接不行吗？”我告诉他：“就像护士配药前要检查药品批号、有效期，筛选前的评估是为了避免‘垃圾进，垃圾出’——如果蛋白结构有问题，或者化合物库含大量无效分子，后续计算再快也是白费力气。”

04护理诊断（虚拟筛选中的关键问题识别）

护理诊断（虚拟筛选中的关键问题识别）进入实操阶段后，我们像“计算机护士”一样，边运行程序边观察“异常信号”，逐步识别出三个核心问题：

分子对接的“假阳性”风险初筛用Vina得到1万高分化合物（结合能≤-8kcal/mol），但随机抽取10个做Glide重筛，发现其中3个的结合能反而升高（-6~-7kcal/mol）。这说明Vina的评分函数对部分分子的亲和力预测不够准确——Vina基于经验打分，而Glide采用更复杂的量子力学计算，更接近真实结合情况。

蛋白柔性处