DNA甲基化机制及其在基因表达与肿瘤发展中作用.pdfVIP

细胞2006

甲基化

甲基化发生方式：

是在甲基转移酶的作用下,以S2腺苷甲硫氨酸为甲基供体,将甲基转移到胞嘧啶的

5′位置上。l甲基化包括重新甲基化和维持甲基化,重新甲基化是在原来没有甲基化

的双链上进行甲基化的过程,它是在甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3b的协同

作用下完成的,该过程主要发生在胚胎完全去甲基化后的植入期。维持甲基化是指甲基化

后形成的半甲基化的,在Dnmt1的作用下根据亲链上的甲基化位点进行相

应的甲基化修饰的过程,重新甲基化完成后就由维持甲基化来维持其稳定的甲基化状态。

启动子区域的甲基化对的表达有明显的抑制作用,在哺乳动物甲基化的修饰对胚

胎发育、X失活和等起了重要的调节作用,同时甲基化的异常可导致一些

疾病和的发生。甲基化与组蛋白去乙酰化之间协同关系的发现为研究甲基

化抑制表达的机制了重要的线索

甲基化与表达调节

甲基化调节的表达有三种可能的机制:①甲基胞嘧啶双螺旋的大沟,

从而影响转录因子的结合。②序列特异的甲基化结合蛋白与甲基化的启动子序列特异

性结合从而抑制转录因子与靶序列的结合。③甲基化CpG结合蛋白与甲基化的二核苷酸

CpG结合,类似转录抑制蛋白的作用。

ＤＮＡ甲基化尤其是启动子区ＣｐＧ岛的高甲基化，会导致表达的下降或沉默。甲

基化抑制的表达目前认为要有两个方面：

某些转录因子的结合位点内含有CpG序列，甲基化以后直接影响了蛋白质因子的结合活性，

不能起始转录。

CpG甲基化，通过改变染色质的构象或者通过与甲基化CpG结合的蛋白因子间接影响转录

因子与的结合。

甲基化与

细胞的总体甲基化水平比正常细胞低，这是早期的一种分子异常现象。组范

围的低甲基化会增加的不稳定性。促使原来处于沉默状态的如生长促进基

因，特别是原癌的表达，促进细胞恶性转化。多种癌如c-raf、c-myc等在组织

中普遍低甲基化，且随着的发展低甲基化程度愈发明显，那些原癌甲基化程度更低

的表现出更大的恶袭能力。另外，5-mC的稳定性低于C，易于自发脱氨基形成

胸腺嘧啶从而促进相关的突变，导致细胞。甲基化效应物可以改变

相关的表达，如SAM可诱导生分化特征

在细胞总体甲基化水平降低的同时也伴有某些CpG岛甲基化程度升高，主要表现为调

控启动子的异常甲基化，由此导致的调控的沉默是产生的重要途径。如在循

环系统的细胞中就发现许多的过度甲基化，这导致抑制、修复

和转移抑制的失活，并使这些成为突变靶点，失去对细胞周期和细胞分化的控制。

许多细胞的P53由于其启动子区域中15个CpG位点的甲基化而失去转录活性

甲基化与组，及早期胚胎发育中的变化：

组是指来自父方和母方的等位在通过和传递给子代时发生了修饰，使

带有亲代的等位具有不同的表达特性，这种修饰常为甲基化修饰，也包括组

蛋白乙酰化、甲基化等修饰。