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简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果

钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。

一、钙拮抗剂的分类

根据药物的分子结构及其作用于L型钙通道的不同亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用的持续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗剂包括半衰期较长的药物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，例如拉西地平和乐卡地平；缓释或控释型制剂，例如非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。

与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点：

1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。

2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。二氢吡啶类使卒中发生下降37%、心梗发生下降25%。

3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。

二、钙拮抗药的药理作用

（一）对心肌的作用

钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联。钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。

（二）对血管的作用

血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。

（三）对其他平滑肌的作用

在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。

（四）改善组织血流的作用

钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。

（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。

（2）增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca2+量，即能降低血粘滞度。

（五）其他作用

（1）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。

（2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗交感作用。

三、钙拮抗剂的临床应用

随着临床医学的发展，钙拮抗剂的应用领域不断扩大，不仅在心脑血管疾病治疗方面应用，而且在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。

（一）钙拮抗剂在心脑血管疾病中的应用

1、在高血压中的应用

轻中度高血压是钙拮抗剂（CCB）最常用的适应症。瑞典歌德堡大学和HAS-SLE心血管研究中心的系统研究证明：（1）血管阻力血管肌原性张力是由钙离子内流决定的；（2）高血压病主要标志为血管平滑肌钙离子内流增加；（3）血管选择性高的钙拮抗剂抑制血管肌原性张力，降低外周阻力和血压。目前对应用于高血压的钙拮抗剂在临床药理方面的研究趋势是研究长效钙拮抗剂及将剂型改进为缓释剂型。

2、动脉粥样硬化中的应用

钙拮抗剂除了应用于原发性高血压的治疗外，还可用于动脉粥样硬化（AS）的防治，促成AS形成的危险因素，如年老、糖尿病、高血压，吸烟等均可增强血管壁对钙的摄取，而多种钙拮抗剂如维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平