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《2025中国临床肿瘤学会阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊疗指南》

一、疾病概述与流行病学特征

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria，PNH）是一种获得性克隆性造血干细胞疾病，因磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变导致糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚连蛋白（如CD55、CD59）表达缺失，引发补体系统异常激活，最终表现为血管内溶血、骨髓造血功能异常及血栓形成等多系统损害。

中国PNH发病率约为0.2/10万至0.5/10万，男性略多于女性，发病年龄以20-40岁为主，部分患者可隐匿起病，病程迁延。约30%的PNH患者合并骨髓增生低下（AA-PNH综合征），提示疾病与造血干细胞损伤存在交叉病理机制。近年随着流式细胞术及基因检测技术的普及，临床漏诊率显著下降，但仍需警惕非典型病例的识别。

二、病理机制与核心病理环节

PNH的核心病理改变是PIGA基因突变导致GPI锚连蛋白合成障碍。GPI锚连蛋白通过抑制补体激活的终末阶段（C3转化酶及膜攻击复合物MAC形成）发挥保护作用：

-CD55（衰变加速因子）抑制C3转化酶（C3bBb）的形成与活性，减少C3b在细胞膜表面的沉积；

-CD59（膜反应性溶解抑制物）直接阻断C5b-9复合物（MAC）的组装，防止细胞膜穿孔。

当GPI锚连蛋白缺失时，补体系统（尤其是旁路途径）持续激活，导致：

1.血管内溶血：红细胞膜受MAC攻击破裂，释放游离血红蛋白（Hb），消耗结合珠蛋白（Hp），游离Hb与一氧化氮（NO）结合引发血管内皮损伤；

2.血小板激活：血小板膜表面补体沉积促进其活化与聚集，增加血栓风险；

3.骨髓微环境损伤：异常克隆竞争抑制正常造血，部分患者合并骨髓造血功能低下。

三、临床表现与分型

PNH临床表现多样，可分为溶血型（以血红蛋白尿、贫血为主）、血栓型（以静脉/动脉血栓事件为突出表现）及全血细胞减少型（合并骨髓造血功能低下）三型，部分患者呈混合表现。

（一）典型症状

1.血红蛋白尿：约70%患者出现，表现为晨起酱油色或浓茶色尿，与睡眠时血液pH降低（呼吸性酸中毒）激活补体相关，感染、劳累、药物（如铁剂、维生素C）可诱发或加重。

2.贫血相关症状：乏力、心悸、头晕，严重者出现贫血性心脏病；约15%患者以重度贫血起病，需与再生障碍性贫血（AA）鉴别。

3.血栓形成：是PNH患者最主要的致死原因（占死亡病例的30%-40%），好发于肝静脉（Budd-Chiari综合征）、门静脉、脑静脉窦及下肢深静脉，动脉血栓（如心肌梗死、脑梗死）相对少见但后果严重。

（二）非典型表现

-消化系统：游离Hb经肾脏代谢生成含铁血黄素，沉积于肾小管可致慢性肾功能不全（约20%患者血肌酐升高）；肠道缺血可表现为腹痛、腹泻。

-呼吸系统：肺血管微血栓或游离Hb消耗NO可引发肺动脉高压（超声心动图估测肺动脉压35mmHg者约占10%）。

-其他：部分患者出现皮肤色素沉着（铁沉积）、勃起功能障碍（NO耗竭）等。

四、诊断标准与鉴别诊断

（一）确诊依据

1.流式细胞术检测GPI锚连蛋白缺陷克隆：为诊断金标准。需同时检测红细胞（RBC）、粒细胞（PMN）及单核细胞（Mono）表面CD55/CD59表达，任一系细胞中GPI缺陷克隆占比≥1%可诊断（微小克隆需结合临床表现及动态监测）。

-推荐使用四色或五色抗体组合（如CD235a/CD45/CD55/CD59），排除技术误差；

-骨髓增生低下患者需同时检测骨髓单个核细胞，避免外周血克隆被稀释导致假阴性。

2.溶血证据：LDH升高（1.5倍正常值上限）、结合珠蛋白降低（0.5g/L）、尿含铁血黄素（Rous试验）阳性；直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性（与自身免疫性溶血性贫血鉴别）。

3.PIGA基因突变检测：约90%患者可检测到PIGA基因外显子突变（多为移码或无义突变），但未检出突变不能排除诊断（可能存在非编码区突变或多克隆起源）。

（二）分型与严重度评估

-克隆大小：粒细胞GPI缺陷克隆占比50%为大克隆，10%为小克隆（微小克隆需警惕向大克隆转化风险）；

-溶血活动度：根据LDH水平（≥3倍正常值为重度溶血）、输血依赖（每月≥2单位红细胞）及血红蛋白尿频率评估；

-血栓风险分层：基于克隆大小（50%）、既往血栓史、妊娠/手术等诱发因素，分为高危（年血栓风险5%）、中危（2%-5%）、低危（2%）。

（三）鉴别诊断

-再生障碍性贫血（AA）：AA-PNH综合征患者可同时存在骨髓造血低下及PNH克隆（克隆占比通常5%），需