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阿尔茨海默病中溶酶体酸化异常机制的研究进展总结2026

阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)是最常见的痴呆类型，其典型病理特征为颞叶内侧及新皮质结构中聚集形成的神经原纤维缠结和β-淀粉样斑块[1]。1992~2021年，全球AD病例数从407.8万例增加到983.7万例，由于人口老龄化，预计到2036年，全球AD病例数将达到1911.7万例[2]。面对这一持续加重的疾病负担，现有AD治疗手段仅能缓解症状、无法逆转病程，因此，阐明AD的发病机制并寻找有效治疗靶点已成为当务之急。

经典淀粉样蛋白级联假说认为，AD发病始于脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积；Aβ不断蓄积后会触发级联病理反应，最终造成神经元损伤，但该假说仍不足以解释AD的全部病理机制[3]。事实上，AD为多因素叠加共同致病的复杂性神经退行性疾病，神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、自噬－溶酶体功能障碍等多条病理通路彼此关联、互相影响，形成复杂的反馈环路；当各类损伤叠加超出大脑自身代偿耐受限度，AD病情将加速进展[4]。近期研究发现，溶酶体酸化异常在AD的病理机制中也起关键作用。溶酶体内部的酸性环境是蛋白酶维持最佳活性的必要条件，其pH失衡不仅会导致降解功能受损、囊泡运输障碍及营养感知障碍[5]，还可能改变蛋白酶特异性(如切割活性、切割位点)，加剧错误折叠蛋白的沉积[6]。衰老、应激刺激或遗传因素均