医学论文：浅谈发热研究的新进展.docVIP

浅谈关键词： 发热 进展 　　发热是机体的一种复杂生理反应，其特征是细胞因子释放增多，产生热反应蛋白。现就机体发热的研究进展作一阐述。　　一、致热性细胞因子 　　目前认为，白细胞介素-1（il-1）、肿瘤坏死因子-α（tnf-α）、il-6、干扰素（inf）属致热性细胞因子。这4种细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响。他们的分子均在17000～3000，正常人难以检测到。其分泌来源及广，且血浆半衰期很短，靶组织包括全身多种组织。细胞因子释放后可在全身体液中检测到，并发挥全身、局部的生物效应。致热细胞因子的中枢作用可能包括直接和间接作用，中枢调停点反过来影响致热细胞因子的释放。　　当外源的病原（内毒素或病毒）侵犯机体后，可引起特定方式的致热因子释放，致热细胞因子之间相互调节，最后识别靶细胞受体，尤其是前下丘脑视前叶区的神经细胞，受体介导活化磷脂酶a，并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路。一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加，产生前列腺素（pge）。pge十分容易弥散透过血脑屏障，从而影响体温调节中枢神经元。研究还发现，外周神经能将外热信号传导至体温调节中枢。相反，机体还存在一种反馈调节机制，控制体温上升。当pge作用于中枢引起发热时，同时也作用于外周向下调节致热细胞因子基因的表达；糖皮质激素也具有抑制致热细胞因子表达和磷脂酶a活性的作用。一些天然产物如精氢酸加压素、α黑素细胞刺激激素能在受体水平竞争抑制发热反应。　　细胞因子tnf-α、il-1可在发病初发挥关键作用，在发热过程中也有作用，巨噬细胞tnf-α表达有使体温至少升高2oc。　　二、急性期反应　　机体发热时通常有急性期蛋白（apps）产生。创伤、感染引起的机体主要反应就是发热和apps合成。apps不是发热的必要条件，机体可只发热而apps不升高，也可只apps升高而不发热。apps分为两型：也可只apps升高而不发热。apps分为两型，?型增高，?型下降。?型apps包括血浆铜蓝蛋白、肝球蛋白、c-反应蛋白（crp）和淀粉样蛋白a。?型apps种类较少，白蛋白是最主要的，运铁蛋白、甲状腺运输蛋白血浆浓度也有下降。大多数apps受激素和细胞因子调节（转录和转录后水平进行），在肝内合成。其中il-6发挥了重要作用，在不同临床情况下，il-6水平与apps水平相关。体内静脉注射il-6可诱导apps产生；多发性骨髓瘤、castleman病、类风湿关节炎病人体内用il-6单抗可抑制apps产生；阻断鼠il-6基因，能大大降低松脂油脓肿诱导鼠apps、tnfα、il-1β产生。但il-6不是唯一重要的促进剂，如对不产生il-6的小鼠用tnfα、il-1β刺激，并不增加apps产生，但用内毒素刺激可使il-6血浓度增高。因而il-6对apps的刺激作用依赖炎症反应的特性。　　也有研究表明，tnfα或il-1β单抗能部分抑制急性期反应蛋白的产生，生理剂量糖皮质激素是apps合成的必要物质，而外源性高剂量糖皮质激素则抑制apps的产生。某些条件下，胰岛素、il-4、il-1受体拮抗剂（il-1ra）、α黑素细胞刺激激素也抑制apps合成。这种抑制可能是直接或是间接的。如重组il-4可在人体诱导循环il-1ra大量增高，而在体外可抑制il-6诱导肝细胞产生apps，拮抗单核细胞产生il-6、tnfα和il-1β。il-10通过间接提高il-1ra产生而抑制apps。　　促进剂和抑制剂对各种apps 具有不同的作用。在体外，il-1、tnf增加?型apps ；il-6促进?型apps，il-6也协同il-1和tnf诱导?型apps 。用内毒素刺激人hep3b细胞，il-1ra可抑制crp和淀粉样蛋白a的产生，对α1蛋白酶抑制剂产生和纤维蛋白原浓度均无影响。多临床检查测定crp，但由此推导其他?型apps是不可能的。　　发热与apps是急性期反应的两个部分，但二者间是否相互诱导，一些实验认为无截然关联，但不能完全说明问题。在大鼠高热和颅内注射pge可诱导apps反应，肾上腺切除或α、β肾上腺素阻滞剂能抑制apps反应，但对peg诱导的发热没有影响。肾上腺素是il-6产生的强刺激剂，可能在发热与apps间发挥纽带作用。高热时通过提高循环肾上腺素浓度，诱导il-6产生，从而介导i型apps的增高。人体对发热的应激反应应该伴随apps的产生，病人往往有i型apps的增高，但有时病人的热度、apps（往往测crp）增高的程度与炎症程度不相吻合，由此也可印证发热和apps产物在人体内的调节是不相依赖的。绝大多数的细胞性感染，apps和发热同时产生，而病毒性疾病，即使有细菌感染重叠，apps的增高幅度较低。在有些情况下，apps的产生不伴随发热，如手术后2～3天crp达高峰，第7天