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固体分散技术 李国栋 第二军医大学药学院药剂学教研室 固体分散技术的研究进展 最初 增加药物溶解度，提高溶出度及药物生物利用度。 目前 使用联合载体 缓释 控释 固体分散体的定义 固体分散体,(亦称固体分散物)是利用一定方法(如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法)使药物在载体中(或基质中)成为高度分散状态的一种固体分散物。 固体分散体的特点 提高药物的生物利用度 延缓或控制药物释放 控制药物于小肠释放 延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良气味和刺激性 使液体药物固化等。 久贮往往产生老化现象。 固体分散体的分类 按药剂学释药性能 速释型固体分散体 缓、控释型固体分散体 定位释药型固体分散体。 按分散状态 低共熔混合物 固体溶液 玻璃溶液或玻璃混悬液 共沉淀物 水溶性载体 PEG4000和PEG6000 是最常用的水溶性载体 熔点低（55-60℃）、毒性小。 在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 药物为油类时，宜用Mr更高PEG的类作载体。 单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘。 水溶性载体 PVP PVP对热的化学稳定性好。 能溶于多种有机溶剂。同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出。 宜用于溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法。 药物和PVP形成共沉淀物时，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素。 PVP的Mr愈小愈易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率愈高。 水溶性载体 poloxamer 188（pluronce F68） 本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物（聚醚）Mr 为8350。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体， 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是较理想的速效固体分散体的载体。 水溶性载体 尿素 本品极易溶解于水，稳定性高 主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体。 有机类酸 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。 水溶性载体 糖类及其与PEG的联合载体 常见用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG类高分子物作联合载体。 因其Mr 小，溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。 目前复合载体的应用正在深入研究，推广应用。 水不溶性载体 乙基纤维素ethylcellulose,EC） 常采用溶剂蒸发法制备。多采用乙醇为溶剂。 EC为载体的固体分散中释药速率受扩散控制 EC粘度和用量均影响释药速度 加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。 加入表面活性剂如月桂醇流酸钠等，可增加载体湿润性，调节释药速率 水不溶性载体 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 可用溶剂蒸发共沉淀法制备。 由于它们含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。 加入一些水溶性物质如PVP、PEG等可增加其穿透性，调节药物释放速率。 水不溶性载体 脂质类 采用熔融法制备。 药物溶出速率随脂质含量增加而降低 加入氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体湿润性，增加载体中药物释放孔道，提高药物释放速率。 肠溶性载体 聚丙烯酸树脂类 EudraigtL：相当于国内II号聚丙烯酸树脂，在pH6以上的微碱性介质中溶解。 EudragitS：相当于国内III号聚丙烯酸树脂，在pH7以上碱性介质中溶解。 一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而得固体分散体。 联合应用达到较理想的缓释速率 载体的选用 选用原则： 根据相似相溶的机制选择药物的载体 载体对形成固体分散体的影响： 混合载体形成多元体系固体分散体 载体的用量对溶出的影响 固体分散体的制法 熔融法： PEG类、尿素、糖类、有机酸或某些药物 溶剂法 适宜于对热不稳定且易挥发的药物 溶剂－熔融法 研磨法 喷雾干燥法 药物分散状态与速效关系 药物的分散状态 分子状态分散 插入载体分子中，形成插入型固态溶液，即以分子状态分散。 亚稳定态和无定形分散 亚稳定态是多种晶型中的一种不稳定状态，药物处于该状态时其溶解度、溶出速度均较多晶型的其他状态大。 药物的分散状态 胶体晶态 当药物用量在PEG类载体中超过溶解度的20－40％时，超过部分由于熔融部分骤冷，分散的药物难于形成结晶而以胶体晶态分散。 过饱和状态分散 处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，该类分散状态较原料药的溶出速度快但不及前几种分散状态。 载体对药物溶出的促进作用 载体可使药物具有可湿性，药物微粒被载体润湿后其溶出速度加快 载体保证了药物的高度分散性 载体对药物结晶的抑制作用。 固体分散体的缓释作用 缓控释固体分散体的特点