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肿瘤的基因治疗研究进展 Contents 基因治疗（gene therapy） “基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预”。 （美国FDA 1993年） “以改变细胞遗传物质为基础的医学治疗”。 （中国SFDA 2003年） 肿瘤的基因治疗临床应用前景[1-3] 肿瘤的基因治疗方法 肿瘤的基因治疗方法[1-3] 联合基因治疗 姜洁[27]等发现IL-12和B7-1基因联合修饰的肿瘤细胞免疫动物对模型动物生存期的延长具有显著意义。 王贵怀[28]等应用TNF-α基因治疗联合放疗治疗大鼠皮下C6胶质瘤, 肿瘤明显缩小,效应细胞的免疫活性明显增强,较单独使用放疗或TNF-α基因治疗效果好,而且联合治疗并未导致明显系统毒性。 免疫基因治疗 肿瘤的免疫逃逸机制 免疫基因治疗方法 (1) 细胞因子及受体基因治疗 IL-2、IL-4、IL-1、IL-6、IL-7、 IL-12、IFN-γ、TNF-α、G-CSF、 GM-CSF 等等 (2) 免疫增强基因疗法 抗原提呈因子（MHC）、共刺激分子（B7） 等等 （1）细胞因子基因治疗 　细胞因子基因导入效应细胞 　细胞因子基因导入肿瘤细胞 细胞因子基因导入效应细胞 肿瘤治疗的免疫效应细胞主要有肿瘤浸润性淋巴细胞( TIL) ，淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK) ，细胞毒性T细胞(CTL) 等等 。 细胞因子基因导入效应细胞 细胞因子基因导入效应细胞 1990年11月，Rosenberg[4]等将TNF基因转染TIL治疗晚期恶性黑色素瘤。 Li[5]等研究发现，将IL-12基因导入自然杀伤细胞(NK细胞)，在大剂量应用顺铂化疗的同时，可以减轻NK细胞减少的程度。 曹雪涛[6]等将克隆有人IL-2基因和TNF-α基因的重组腺病毒载体转染到肝癌患者LAK细胞,可获得IL-2 和TNF-α的高效表达，这为目的基因导入LAK细胞的临床应用打下基础。 细胞因子基因导入肿瘤细胞 Ren[7]等将IL-12基因用塞姆利基森林病毒( SFV)包裹，并将这种包裹体用于多形性恶性胶质瘤的治疗，结果显示在48～72小时内就能诱导肿瘤细胞的凋亡，而且这种包裹体表现出了很好的生物安全性。 Morini[8]等将包裹有IL-12基因的质粒导入肿瘤细胞，结果显示能明显抑制肿瘤血管的生成。 主要组织相容复合体(MHC)基因导入肿瘤细胞 Hui等[9]用转MHC-Ⅰ基因肿瘤疫苗免疫AKR鼠，结果在接种处肿瘤细胞不能生长，说明了肿瘤疫苗提高了肿瘤细胞的免疫原性，增强了机体的抗肿瘤能力。 James[10]等将MHC-Ⅱ基因导入K3616肿瘤细胞，使肿瘤细胞充当APC的角色，将肿瘤抗原呈递给CD4+Th细胞，激活细胞免疫，结果肿瘤细胞的生长受到抑制。 Salamone[11]等将MHC基因导入SC-VⅡ细胞制备成肿瘤疫苗，将这种疫苗接种小鼠，结果能有效诱导小鼠机体的抗肿瘤免疫反应。 共刺激分子导入肿瘤细胞 Schendel[12]等将B7-1共刺激分子基因导入人肾细胞癌细胞株制备成瘤苗，这些经过共刺激分子基因修饰的肿瘤细胞不仅能诱导CTL增殖，并能有效地引起肿瘤细胞的溶解。 Takahashi[13]等将B7-1和B7-2基因分别导入8709细胞(一种利用射线诱导的髓系白血病细胞) ，发现它们都能有效地诱导机体的抗肿瘤免疫反应，此外，表达B7-2基因的肿瘤细胞还能诱导出更强的免疫反应。 陶光实[14]等将B7基因转染小鼠宫颈癌细胞株能有效地诱导机体抗肿瘤主动免疫应答( P 0.01），提示利用B7基因转染法可能成为临床治疗宫颈癌的有效方法。 抑癌基因疗法 抑癌基因亦称抗癌基因,是指正常细胞内存在的能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。 抑癌基因治疗就是利用载体将缺失的抑癌基因转染肿瘤细胞,以达到杀伤肿瘤细胞的目的。 野生型p53基因的替代疗法——此方法[15]主要是通过转基因技术将野生型p53基因整合到恶性肿瘤的基因组中去以替换肿瘤细胞中突变的p53基因.通过诱导肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤细胞的生长 抑癌基因疗法 Carroll等[16]研究采用腺病毒载体介导的P53基因治疗鼠卵巢癌取得了显著的效果，并发现该治疗在产生旁观者效应的同时也诱导包括NK (natural killer)细胞在内的免疫机制参与对肿瘤细胞的杀伤作用。 Saito等[17]利用逆转录病毒介导的抑癌基因PTEN转染直肠癌细胞，使细胞周期受到抑制并促进肿瘤细胞的死亡。 Gotoh等[18]利用P21基因治疗前列腺癌，发现肿瘤的生长受到