抗血小板治疗抵抗.pptVIP

抗血小板治疗抵抗的机制、识别及对策 血小板的活化及血栓形成是动脉粥样硬化及其相关心脑血管事件的重要病理基础，因此，抗血小板抗栓治疗成为防治这类疾病必不可少的重要环节。大量证据表明，阿司匹林作为抗血小板抗栓药是心脑血管事件一级预防和二级预防的基石；尽管如此，由于接受阿司匹林治疗的患者再发血管性事件的风险仍相对较高（2年8%－18%），从而提出“阿司匹林抵抗”的概念。目前对阿司匹林抵抗的主要药物防治措施是联合氯吡格雷治疗，但又出现了“氯吡格雷抵抗”现象，提示有效的抗血小板治疗远比最初所认识的复杂和困难。因此，我们提出，在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓性事件，则称为“抗血小板治疗抵抗”，涵盖阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板药物治疗抵抗。 一、抗血小板治疗抵抗的机制 1.与临床特征有关的机制?????????? ⑴ 吸烟：多项研究均发现，吸烟者抗血小板治疗抵抗的发生率明显高于非吸烟者，可能与吸烟者血小板因子Ⅳ释放增多，而血小板因子Ⅳ能中和抗栓活性。??????? ⑵ 抗血小板药物的剂量、疗程：某些抗血小板药物的作用可能存在量效关系，如阿司匹林。Helgason等发现阿司匹林 1300 mg/d能使89.3%的卒中患者血小板聚集被完全抑制，而低剂量则不会发生；然而多数研究认为大剂量并不比小剂量疗效更好，只是＜100mg/d的低剂量可能与血小板功能抑制不完全有关。近来，有研究表明，氯吡格雷抵抗也可能通过增加剂量而改善疗效。其他抗血小板制剂有无类似情况有待进一步研究。 ⑶ 合并用药：上世纪80年代即有研究发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)布洛芬和吲哚美辛阻止阿司匹林抗血小板的长期效应，随后研究证实NSAIDs因占据环氧化酶-1（COX-1）的活性位点，阻断了阿司匹林与丝氨酸-529的结合而使阿司匹林无法灭活COX-1。最近的数项研究均支持NSAIDs与阿司匹林合用降低抗血小板治疗的远期疗效，但现有资料还未能一致或明确地证实这种潜在的药理学相互作用是否确实具有临床相关性。??????? ⑷ 其他临床情况：如合并糖尿病、高脂血症、女性、高龄等易发生抗血小板治疗抵抗，具体机制尚不明确。??????? 2.与血小板生物学特性有关的机制??????? ⑴ 血小板经由替代途径产生TXA2：斑块中的有核细胞如巨噬细胞或内皮细胞在局部炎症刺激物作用下会表达COX-2，使COX-2依赖的前列腺素（PG）H2生成增多，此外还可通过再生COX-1生成PGH2，这样，一方面可由有核细胞自身直接合成TXA2，另一方面PGH2是TXA2合成的前体，可提供给血小板从而合成TXA2。新生血小板表达COX-2则可能是血小板更新增加时TXA2合成增加的原因。 ⑵ 异构前列腺素F2α和/或半胱氨酸－白三烯（cys-LTs）生成增强：当体内氧化－抗氧化失衡时，由自由基催化花生四烯酸脂质过氧化而产生异构PGF2α，它能通过与TXA/PGH2受体相互作用诱导血小板聚集与血管平滑肌细胞收缩，并能增强血小板对其他激动剂的反应。cys-LTs作为血管活性物质其产生增多也可诱导血小板和血管平滑肌细胞活化，导致抗血小板药物的效应降低。??????? ⑶ 内源性血小板聚集诱导剂的类型、强度变化：急性冠脉综合征及冠状动脉介入治疗患者，往往存在内源性血小板聚集诱导剂水平或活性升高，如血小板活化因子、二磷酸腺苷、胶原、儿茶酚胺等，使血小板活性处于异常增强状态，因此，这些患者抗血小板治疗抵抗的发生率相对较高。血小板活化因子是体内最强的致血小板活化物质，研究发现，心梗48小时内血小板对血小板活化因子敏感性增强而对前列环素抗血小板聚集的敏感性下降，此时抗血小板药物疗效降低。 ⑷ 血小板与红细胞的相互作用：血小板与红细胞的相互作用能通过增强血小板释放反应、增加花生四烯酸合成及加速血小板功能恢复等导致抗血小板治疗抵抗。??????? ⑸ 血小板更新加速：一些患者在特定的病理生理状况下，如冠状动脉旁路移植术后一段时期内，其血小板更新异常加速，可超过抗血小板治疗药物对血小板数量及功能的抑制作用，从而导致抗血小板治疗抵抗。??????? 3. 基因多态性：??????????????? ⑴ COX-1基因多态性：研究发现，COX-1cDNA的丝氨酸-529位点多态性能显著降低COX活性至几乎无法检测的水平，使COX-1介导的TXA2生成减少，但通过替代途径仍会产生大量TXA2。因此，除非能阻断所有TXA2生成的替代通路并同时阻断TXA2受体，否则具有这种多态性的患者必然出现抗血小板治疗抵抗。????? ⑵ COX-2 mRNA过表达：致炎因子刺激下可诱导细胞和血小板表达COX-2。前面在TXA2合成的替代途径中已经提到经由COX-