双特异性单链抗体BiTE在肿瘤靶向治疗中的研究进展.docVIP

  双特异性单链抗体 BiTE 在肿瘤靶向治疗中 的研究进展 摘要：BiTE(bispecific T cell engager)是一种以 T 细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它 具有两个抗原结合部位，可以同时结合 T 细胞及病变细胞表面的抗原分子，从而有效的激 活静止的 T 细胞，达到杀伤病变细胞的目的。由于其分子量小，易穿透肿瘤组织，缺乏 Fc 段，免疫源性低，BITE 是一种极具发展潜力的新型抗体形式。本文对 BiTE 的发展历程、 结构和作用机制以及在肿瘤靶向治疗中的应用做一简要综述。 关键词：双特异性抗体；BiTE；定向杀伤；肿瘤靶向治疗 中图分类号：R73-36 Recent advances in bispecific single-chain antibodies BiTE in cancer targeted therapy Dong Qiongna, Jiang Hua, Li Zonghai (State Key Laboratory of Oncogenes ＆ Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200032, China) Abstract: BiTE (bispecific T cell engager) is a bispecific single-chain antibody. By binding one of its arms to a specific cancer antigen and the other arm to a CD3 subunit of T-cell receptors, BITE can efficiently activate resting T cells, achieving the aim of killing targeted cells. Compared to other bispecific antibodies, BiTE is a novel and promising format due to its small molecule weight, easiness to infiltrate into cancer cells, lack of a fragment crystallizable (Fc) region and low immunogenicity. This review describes the development history of BiTE as well as its structure, mechanism and clinical application in cancer targeted therapy. Key words: bispecific antibodies; BiTE; redirected target cell lysis；cancer targeted therapy 1 双特异性抗体的发展历程 双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是指通过化学偶联、细胞工程(双杂交瘤细胞)和 基因工程方法制备的一种能分别与肿瘤细胞和T细胞表面的相关抗原结合,并产生生物学效 应的抗体[1]。由于化学偶联和双杂交瘤制备的双特异性抗体存在纯化步骤复杂、稳定性差、 免疫源性强、且产量较低纯度较差的缺点，近年来其已逐渐被基因工程双特异性抗体所取代。 目前, 抗肿瘤双特异性基因工程抗体已经发展出多种类型[2], 主要有BsIgG、F(ab’)2抗体片 段、IgG-scFv、taFv-Fc、DVD-Ig、DNL-F(ab)3、串联单链抗体(tandem scFv)、微型双功能抗 体(diabody, Db)及单链微型双功能抗体(single chain Db)、双特异性三价分子、双特异性四价 分子、三功能性BsAb等多种形式。然而，传统的双特异性抗体也存在着以下缺陷[3]：1) 需 要T细胞共刺激分子的参与；2) 只能激活小部分T细胞；3) 需要较高浓度的抗体才能达到半 数最大杀伤率。而基因工程BsAb中最受人关注的是双特异性单链抗体，该类抗体能介导T 细胞和靶细胞之间形成溶细胞性免疫突触，因此又称为BiTE(bispecific T cell engager)。由于 -1-   其具有分子量小、易穿透肿瘤组织、缺乏Fc段、免疫源性低、不受MHCI类分子的约束及不 需要共刺激分子的参与等优点，BiTE是众多双特异性抗体形式中的一种极具发展潜力的新 形式[4]。 2 双特异性