生物化学（工科）核酸代谢.pptVIP

一、核苷酸合成抑制剂 1 ．氨基酸类似物例如谷氨酰胺参与嘌呤核苷酸和CTP 的合成，其类似物重氮乙酞丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸可干扰核苷酸合成对Gln 的利用，因而被用作抗菌和抗肿瘤药物。 2 ．叶酸类似物四氢叶酸作为一碳基团载体参与嘌呤核苷酸的合成，dTMP 的合成也需要亚甲基四氢叶酸提供甲基，因此，叶酸类似物（如氨基嘌呤、氨甲基蝶呤等）可竟争性地与二氢叶酸还原酶结合，抑制二氢叶酸的再生，从而抑制核苷酸的合成，它们也被用作抗菌和抗肿瘤药物。 3 ．碱基和核苷类似物如6-疏基嘌呤、6 -氮嘌呤、8 -氮杂鸟嘌呤、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、阿胞苷和环胞苷等，常用作抗肿瘤和抗病毒药物。碱基类似物直接抑制核苷酸合成过程中有关的酶类或掺人核酸分子形成异常的DNA 或RNA ，从而影响核酸功能，导致突变。 二、与DNA 模板结合的抑制剂 1 ．嵌合剂以放线菌素D 为例，它包含两个五肤环和一个吩嗪酮稠环，能嵌人DNA 上相邻的dG - dC 之间，形成非共价复合物，在低浓度下即可选择性地阻止RNA 延伸，在高浓度下抑制转录起始和DNA 复制。此外，还有阿霉素、光神霉素、色霉素等，都被用作抗肿瘤药物。嗅乙锭也属于嵌合剂，是检测DNA 的高灵敏度荧光试剂，也是极强的致癌物质。 2 ．烷化剂如氮芥、硫芥、氮丙啶等，它们都带有一个或多个活性烷基，能使鸟嘌呤N7 ，腺嘌呤N1、N7 和胞嘧啶N1 烷基化，导致复制时的错配，甚至造成DNA 链断裂。上述烷化剂毒性很大，有致癌活性。近年来，利用生物工程技术开发出一些烷化剂作为抗肿瘤药物，如环磷酰胺、丝裂霉素C 等，它们对正常细胞毒性很低。 三、作用于聚合酶的抑制剂 此类抑制剂直接作用于DNA 聚合酶或RNA 聚合酶。例如利福霉素及其衍生物利福平能与细菌的RNA 聚合酶β亚基结合，从而阻断转录的启动。麟梭基乙酸在低浓度下可选择性地抑制病毒的DNA 聚合酶活性，在较高浓度时才对宿主细胞的DNA 合成有定的影响。α-鹅膏蕈碱能抑制真核生物的RNA 聚合酶活性，但对细菌RNA 聚合酶的抑制作用极微弱。 1 ．原核细胞RNA 合成― 由一种酶催化几种RNA 的合成 在原核细胞的RNA 聚合酶（RNA polymerase ）中，了解最清楚的是大肠杆菌的RNA 聚合酶。大肠杆菌的RNA 聚合酶全酶（holoenzyme ）由5 个亚基组成（α2 ββ’δ）, 4 种亚基的相对分子质量分别为36500 、150000 、160000 和82000 。全酶直径约10nm ，是已知最大的酶分子之一，不含δ亚基的酶称为核心酶（core enzyme ) （ α2 ββ’）。在某些酶制剂中还发现有一相对分子质量为10000 的小亚基，称为ω亚基；还有一个NusA 亚基。大肠杆菌RNA 聚合酶各个亚基的功能可能是：① α 亚基参与全酶和起始位点的结合及特定基因的转录，参与基因转录过程中在转录泡前面DNA 双螺旋结构的解开和后面双螺旋的恢复；② β亚基参与转录起始、酶和底物结合及催化磷酸二酯键的形成； ③ β’亚基是碱性最强的亚基，参与酶与模板DNA 的结合和酶的催化功能； ④ δ亚基的主要功能是识别起始位点并与DNA 形成稳定的复合物。无δ 亚基的核心酶虽然也能催化RNA 链的延伸，但其产物是不均一的，说明只有以δ因子参加的全酶形式催化时，才能从固定的起始点开始合成； ⑤ ω亚基功能尚不清楚，可能与。因子和核心酶的结合有关。NusA 亚基可能是在。亚基从全酶中解离后加入到核心酶卜的，形成α2 ββ’Nus-A 复合体，介导N 蛋白的抗转录终止作用。 2 ．真核细胞RNA 合成― 三种RNA 由不同RNA 聚合酶催化 真核生物RNA 聚合酶有多种，其中存在于细胞核的就有三种：A （Ⅰ）、B （Ⅱ）、C （Ⅲ）。这三种RNA 聚合酶的相对分子质量大小在500000 一600000 之间，与原核生物相比，结构更加复杂，每种酶分子都含有两个大亚基和4 一8 个小亚基。这些酶在细胞核内分布不同，分别负责不同种类的RNA 的合成（表11-1 ）。真核生物几种类型的RNA 聚合都含有Zn2+，它们的作用方式和条件都与原核RNA 聚合酶一样。真核细胞中线粒体和叶绿体有独立的RNA 聚合酶，其结构比原核RNA 聚合酶简单，能催化所有类型RNA 的合成。 二、基因转录的过程 基因转录的过程是以DNA 为模板合成RNA 的过程（图11-15 ）。 图11-15原核生物的基因转录过程 二、基因转录的过程 1 ．起始― 启动子是基因转录的起点 2 ．延伸依赖于DNA 的合成 3 ．终止― 有特异蛋白质因子参与 1 ．起始― 启动子是基因转录的起点 ( 1 )启动子的结构1975 年Prib