放射联合基因治疗在肿瘤治疗中的研究进展.docVIP

??４０４２  中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年?５ 月第?７ 卷第?９ 期　Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ?（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ?）?，Ｍａｙ?１，２０１３?，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．９  综述 放射联合基因治疗在肿瘤治疗中的研究进展 李丽丽　郝建秀　王芹　姜立平　邢志伟　姜恩海　李进  　　放射治疗是继手术治疗后应用最广泛的肿瘤治疗方法之 一，技术已经比较成熟，但长期以来，各种肿瘤的辐射抗性以及 放疗过程中造成的肿瘤临近部位正常组织的损伤，一直制约着 肿瘤放疗疗效与应用。 基因治疗是目前肿瘤治疗的研究热点之 一。 目前更加实际的策略，就是与现有治疗手段相结合。 基因 治疗通过沉默异常细胞信号、ＤＮＡ 修复，促进免疫监视及细胞凋 亡等增强辐射敏感性，降低放疗的辐射剂量，保护正常组织免受 放射损害。 另外，辐射诱导基因的成功构建也增强了基因治疗 的靶向性和可控性。 但目前的研究多在细胞水平，而且不同肿 瘤的差异较大，本文就放射治疗联合基因治疗在以上各方面的 研究进展做一综述。 一、基因治疗增加肿瘤的辐射敏感性 １．抑癌基因治疗与放射治疗联合：目前已发现多种抑癌基 因与肿瘤辐射敏感性有关，如：ｐ５３、ｐ１６、ＰＴＥＮ、Ｒｂ、ｐ２１ 等。 以 ｐ５３ 为例，近年来发现 ｐ５３ 基因治疗可以增强多种肿瘤细胞的辐 ［?１］ １ 自噬作用和激活凋亡增强肺癌细胞辐射敏感性，而 ｐ５３ 突变子 ［２］ 现，ＨＰＶ 感染的人口腔鳞状细胞癌细胞系 ＵＰＣＩ∶ＳＣＣ９０，由于 ｐ５３ 依赖的细胞死亡途径，对辐射具有高敏感性。 而 ＨＰＶ 阴性的 ＳＱ２０Ｂ 细胞系，ｐ５３ 基因表达受抑制，对辐射产生了抗性。 Ｈｅ ［３?］ 旁观者效应，结果显示人肝癌细胞株 ＨｅｐＧ２?（野生型 ｐ５３?）?，比 ５ 敏感性。 可见，将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞补偿和代替突 变或缺失的抑癌基因治疗策略，同时增强肿瘤细胞的辐射敏感 性，可成为肿瘤基因治疗中一种重要的治疗模式。 但此类研究 还处于细胞水平，需要进一步深入的研究。 ２．ＤＮＡ 修复基因与放射治疗联合：ＤＳＢ 修复相关基因的确 定为增强肿瘤辐射敏感性提供了新的分子靶点。 辐射诱导 ＤＳＢ 修复的主要途径是 ＮＨＥＪ 即非同源末端重组。 Ｋｕ７０?／ｕ８０ 是 ［４］ 扰哺乳动物上皮细胞株 ＭＣＦ１０Ａ 的 Ｋｕ７０?／ｕ８０ 蛋白表达，结果 发现，与对照组相比，实验组 Ｋｕ７０?∥Ｋｕ８０ 蛋白表达下调且对低 ［４］ 是驱动辐射诱导的 ＮＨＥＪ 过程的关键性功能亚单位，ＤＮＡ唱Ｋｃｓ 的过表达普遍存在于多种肿瘤细胞中使之产生辐射抗性。 有研 究表明：以抗 ＤＮＡ唱ＫｃｓｓｃＦｖ 抗体体内和体外转染 Ｈｅｌａ 细胞，抑 制 ＤＮＡ唱Ｋｃｓ 的作用， 与对照组 相比， 实验 组辐射敏 感 性 增 ０ 基金项目： 卫生部行业基金?（Ｈ１１３２?） 作者单位：?３００１９２?　天津，中国医学科学院 ＆ 北京协和医学院放射 医学研究所临床室 通讯作者： 李进，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｆｓ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ  ［５?］??????????????????????????［?６］ ＮＵ７４４１ 能明显增强 ＤＡＢ２ＩＰ 基因?（ＤＡＢ２ＩＰ 基因的缺失会加速 ＤＮＡ 修复过程）缺陷的前列腺癌细胞对辐射的敏感性。 近些年 来对 ＤＮＡ 修复基因治疗的研究不断深入，其他修复相关基因 如：ＡＴＭ、ＲＡＤ５１、Ｎｂｓ１、ＰＡＲＰ 等均与某些肿瘤如恶性胶质细胞 瘤、头颈部肿瘤等的辐射敏感性有关，也被证实可以作为基因联 ［７?唱０］ ３．自杀基因与放射治疗联合：自杀基因又称药物敏感基因， 将这类基因转入肿瘤细胞中，利用其表达产物将前体药物转化 为毒性药物，从而达到杀伤肿瘤的目的。 目前研究较多的药物 丙 ５ 氟 ６０ ｌａ 细胞的抑制作用，抑制率均高于单纯 ＴＫ?／ＧＦ 或单纯放射治 ［１１?］???????????????????????????［?１２?］ 联合放射治疗的显著疗效。 为了克服合适载体缺乏的难题，许 ［?１３?］ 胞的双自杀基因 ＣＤ唱ＰＲＴ 系统，并证实其辐射敏感性高于单独 ［?１４］ Ｃｘ４３ 双自杀基因也增强了癌细胞的辐射敏感性。 ４．免疫相关基因治疗与放射治疗联合：近年来研究较多的 免疫基因治疗有：细胞因子基因治疗，肿瘤特异性或相关抗原基 因治疗，共刺激分子基因治疗，ＭＨＣ 基因治疗等。 放射线可杀 死癌细胞，减少肿瘤来源的免疫抑制因子的生成，间接增加肿瘤 的抗原性，诱导机体的免疫应答。 理论上将二者联合能增强抑 瘤效果。 已有多种细胞因子基因治疗与放疗联合的研究。 近期 Ｒａｄｉａｔ 的研究表明，Ａｄ唱］唱唱Ｍ唱ＳＦ 联合放射治疗能有效抑制 小鼠肝细胞癌的生长??