第二心脏发育区在心脏发育中的研究进展.docVIP

中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年?６ 月第?７ 卷第?１１ 期　Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ?（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ?）?，Ｊｕｎｅ?１，２０１３?，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１１  ?４９５３  ? 综述 第二心脏发育区在心脏发育中的研究进展 钱波　莫绪明  　　先天性心脏病（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ?，ＣＨＤ）是指胎儿时期 心血管系统发育异常对心功能产生了实际或潜在影响的先天畸 形，ＣＨＤ 是最常见的出生缺陷之一，在活产婴儿中的发病率约为 ［１?］ 体细胞在心脏螺旋成型过程中加入线性心管，参与心脏的右心 室和心脏流出道的形成。 该细胞异常发育将导致 ＣＨＤ 形成。 本文就近年来发现参与调节 ＳＨＦ 心脏前体细胞发育的信号通路 和转录因子作一系统综述。 在心脏发育过程中，不仅有线性心管，而且存在其他区域的 细胞群参与心脏的发育和成型，这些区域包括 ＳＨＦ，以及神经脊 ［２］ 期线性心管螺旋阶段时加入，并最终成为心脏流出道、右心室和 右心房心肌的大部分；而线性心管则衍变为大部分左心室和左 ［３?］ 知，但通过动物模型可知 ＳＨＦ 发育过程中极小的干扰也可能导 致很严重的心脏发育异常，如大动脉转位、右心室双出口、法洛 ［?４］ 通路和转录因子调控失衡，可使得 ＳＨＦ 心管延伸异常，从而导致 ＣＨＤ。 下文对可能涉及的信号通路进行阐述。 一、ＦＧＦ 信号通路 ＳＨＦ 的正常发育需要 ＦＧＦ 信号通路中各因子的精确表达， 其中 ＦＧＦ８ 已经被认为是影响发育条件突变的主要配体。 ＦＧＦ８ 不仅在 ＳＨＦ 发育过程中参与心脏流出道、内膜垫及间隔的构建， 还对神经脊细胞有趋化作用，而神经脊细胞也参与调节 ＦＧＦ８ 配 体在 ＳＨＦ 增殖和分化过程。 ＦＧＦ８ 的表达缺失可导致一系列的 圆锥动脉干畸形，如大动脉转位，永存动脉干，右心室双出口，室 ［?５唱］ 剂量突变的动物模型中，１４％的动物模型存在流出道对位异常； ２ 生率可达?４０?％。 ＦＧＦＲ１ 和 ＦＧＦＲ２ 的缺失导致了 ＦＧＦ 信号通路 拮抗剂 Ｓｐｒｏｕｔｙ２ 的过度表达，由此推断出 ＦＧＦ 信号通路通过自 ［７］ 物［ＦＧＦＲ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ?（ＦＲＳ）?２?］ 来调节 ＭＡＰＫ 和 ＰＩ３Ｋ 信号途径。 去除（ＦＲＳ）２?基因的动物模型中，心内膜 ＥＭＴ 和神经脊细胞迁 移到流出道均受到极大影响，导致流出道对位不良、间隔和瓣膜 ［７］ １ 研究显示表达在心脏远端流出道区域的 ＦＧＦ 和 ＢＭＰ 信号通路 出现拮抗作用时，心脏前体细胞可从增生阶段转变为分化阶 ［８?］ 肌到心内膜垫的分化，它对流出道瓣膜原基的成型有重要作 ［９?］ ０ 作者单位：?２１０００８?　南京医科大学附属南京儿童医院心胸外科 通讯作者： 莫绪明，Ｅｍａｉｌ：ｍｏｈｓｕｍｉｎｇ１５?＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ  点，鸟类胚胎的功能试验显示 ＭＳＸ１ 可以抑制 ＦＧＦ 通路的靶基 因并促进心肌的分化???。 二、Ｗｎｔ 信号通路 Ｗｎｔ 家族是最早诱导心脏发育的信号通路之一，在心脏发 育过程中起非常重要的作用。 Ｗｎｔ 基因家族编码一组富含半胱 氨酸的糖基化蛋白质，属于分泌型生长因子。 Ｗｎｔ 有三种信号 钙 连 参与脊椎动物的 ＳＨＦ 发育。 在心管形成后，经典 Ｗｎｔ 通路参与 着 ＳＨＦ 的正常发育，表达转录因子 ＩＳＬ１ 的心脏前体细胞需要??唱 连 区标记 ＩＳＬ１ 的心肌前体细胞减少，且 ＩＳＬ１ 的表达也减少，最终 导致了心脏流出道和右心室的发育异常，引起咽动脉弓塑形的 ［?１１?］ 非经典通路中 Ｗｎｔ５ａ 和 Ｗｎｔ１１ 对心脏的正常发育也具有重 要作用，他们在心脏前体细胞分化阶段中减弱经典途径中??唱 环蛋白信号通路对 ＩＳＬ１ 标记的前体细胞的影响。 在 Ｗｎｔ５ａ 和 Ｗｎｔ１１ 基因缺失的动物模型中，ＳＨＦ 心脏前体细胞严重缺失，并 ?连 抑制??唱 环蛋白，促进心脏前体细胞在分化阶段过程中的发 ［１２?］ ［１３?］ 蟾属中 Ｗｎｔ１１ 也诱导心肌分化，而 Ｗｎｔ１１ 缺损的小鼠有动脉弓 成形和心脏流出道的缺损，这些小鼠模型中 ＩＳＬ１ 的表达是正常 ［?１４］ 典 Ｗｎｔ 通路对于晚期的前体细胞分化也是非常重要的。 经典 Ｗｎｔ 信号通路促进细胞的增殖，使其维护在未分化的 ［?１２］ 通路在心脏发育过程中时空特异性表达，维持心脏的诱导、增 殖、分化等过程，促进心脏的正常发育。 三、Ｎｏｔｃｈ 信号通路 Ｎｏｔｃｈ 通路包括?４ 种Ⅰ型扩膜受体（Ｎｏｔｃｈ?１?～４）和?５ 种Ⅰ型 ２ ［?１５?］ 合到其中一个配体，经过一系列的蛋白水解分裂，释放出 Ｎｏｔｃｈ 细胞内区域?（ｎｏｔｃｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａ