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综述 sox 基因家族与软骨细胞分化 sox 基因家族与软骨细胞分化 间充质细胞分化为软骨细胞经历一个了间充质中软骨前体细胞的聚集，浓缩 和分化的复杂过程。软骨细胞外包裹着一层由Ⅱ型、Ⅸ型和Ⅺ型胶原、Aggrecan 、 连接蛋白和软骨基质蛋白等组成的胞外基质。这些胞外基质成分在调节和维持软 骨细胞的表型和生长板软骨细胞的正确组织中发挥着重要的作用。BMPs 、FGFs 、 IGF-1 、Ihh 和 PTHrp 等因子通过激活细胞内的信号传递途径参与软骨分化的各 个阶段，同时它们的作用也受到软骨细胞内、外多个水平的控制。直到近年随着 sox 基因家族的发现和研究，对控制软骨前体细胞聚集和软骨细胞分化分子机制 才逐渐开始认识。 sox 基因家族是新近发现的一个基因家族，主要特征是含有一个由大约 80 个氨基酸组成的 HMG-box 保守基序，它可以和 DNA 序列特异地结合，该家族 中发现的第一个成员 SRY/sry 是哺乳动物的性别决定基因。不同物种中，sox 基 因具有高度的同源性，进化保守程度很高，在胚胎发育及性别分化过程中起着重 要的作用。根据 HMG-box domain 内外序列的同源性可将此家族分为几个亚群， 其中和软骨细胞分化相关的有属于E 族的sox8、sox9 和sox10 和属于D 族的sox4、 sox5 和 sox6，目前认为与软骨分化关系最为密切而且研究最多的是 sox9 。 软骨细胞分化中重要的转录因子 sox9 一种罕见的被称为 Campomedic Dysplasia (CD) 的遗传性疾病对于认识软骨 细胞分化的分子机制尤为重要。这种疾病的特征是大多数软骨内成骨的骨骼发育 不良，CD 经常和 XY 性别反转有关，有时也与心脏和肾脏异常相关，大多数患 者死于围产期呼吸综合症。根据对多例 CD 性反转并伴有染色体重排患者的分 析，相关基因被定位于 17p24.1-25.1，Foster 等从该位点分离出一个新的基因， 并根据其结构特点命名为 sox9 。与其他的 sox 蛋白一样，sox9 也可以与 DNA 小 沟中的特异序列结合，不同的是 sox9 具有两个内含子，其中一个位于 HMG-box domain，突变分析和 DNA 测序进一步证明 sox9 的突变引起CD 和性反转，而且 这种突变的作用是显性的，因此 CD 是一种显性遗传病。小鼠的 sox9 基因被定 位于 11 号染色体的远端，该染色体与人的 17q 同源[1] 。 140 综述 sox 基因家族与软骨细胞分化 Ⅱ型胶原是软骨的主要结构成分，由col2a1 基因编码，是软骨细胞分化的早 期标志物，含量丰富。在体研究发现，小鼠胚胎发育过程中 sox9 主要在软骨前 体细胞和完全分化的软骨细胞中表达，而肥大软骨细胞不表达 sox9 。Col2a1 和 sox9 在所有的软骨前体细胞中共同表达，在软骨细胞中同时高表达[2] 。sox9 和Ⅱ 型胶原的这种表达模式提示 sox9 在软骨细胞分化过程中具有重要的作用，体外 研究结果进一步证实了这一点。广泛用作胚胎软骨分化研究的体外模型是微团培 养，体外培养条件可以发生一致的软骨分化。研究表明，培养的早前软骨生成阶 段以 sox9 mRNA 表达被激活为标志，这一过程发生在 Col2a1 mRNA 升高到可检 测的水平之前。sox9 mRNA 的水平在培养的第20～65h 达到峰值，Col2a1 mRNA 也在此阶段逐渐积累，在培养 120h 的成熟软骨中 sox9 mRNA 水平开始下降，体 外研究与在体研究的结果基本一致[3] 。 为了进一步了解 sox9 在软骨发生过程中的作用，将 sox9-/-小鼠的 ES 细胞 注射到野生型小鼠胚泡中形成 sox9-/-嵌合体小鼠。此嵌合体小鼠中，sox9-/-细胞 被排斥在所有的软骨之外，进一步的研究发现这种排斥发生在软骨发生过程中间 充质细胞自发聚集和浓缩的阶段。但突变细胞仍以间充质的形式存在于浓缩体的 周围，它们不表达软骨细胞的特异性标志基因，如 Col2a1、Col9a2、col11a1 和 aggrec