超声外膜材料的研究进展.docVIP

超声造影剂外膜材料的研究进展 【摘要】 近年来随着超声造影剂制作工艺的优化和分子化学的发展，超声造影剂的制备已经走入了一个多样化的时代。各种膜材料的相继研发，更是促使造影剂制备一度成为研究的热点。在成膜过程中，不同膜材料起的作用也是各有千秋，本文就现有的膜材料的研究进展及现存问题作一简要综述。 【关键词】 超声造影剂；表面活性剂；蛋白质；脂质；高分子聚合物 超声造影剂(ultrasound contrast agent, UCA)的首次报道是在1968年，美国Rochester大学的Gramiak在进行超声心动图检查时，注射了含吲哚靛绿的生理盐水，于主动脉根部得到云絮状增强回声。就现有的外膜材料来说，可分为非离子表面活性剂类、蛋白质类、脂质类和高分子多聚体类等。以下就UCA外膜材料的研究进展及现存问题作一简要综述。 1.非离子型表面活性剂类 表面活性剂本身较易起泡，已经作为起泡剂被广泛用于UCA制备中。表面活性剂类膜材料具有生物安全性较高，化学性质稳定，对pH值和电解质的要求低，且很少会影响药物本身的性质等优点。非离子型表面活性剂中的司盘60（Span 60，亲油性），吐温80（Tween 80，亲水性），能明显增强微球表面活性作用，降低表面张力，两者按照一定配比处理后可获得粒径、稳定性及造影效果较为满意的微泡,其制备方法也成为表面活性剂类UCA的经典。 Flemming Forsberg等以Span 60和Tween 80及Span40和Tween 40为原材料，按1.48g Span和1.00mLTween的比例混合再加入1.50gNaCl溶于PBS缓冲液中，进行超声震荡处理，同时通入全氟丙烷气体，分别制得ST68和ST44微气泡，平均粒径都为1.2μm，浓度为1.1×109/ml。注入大鼠内均具有显著的增强效果，但ST44的病例毒性要明显强于ST68。邢占文等以Span60和聚乙二醇单硬脂酸酯（PEG40S）为成膜材料，全氟丙烷为包封气体，采用声振空化的制备方法。制得的微泡大小分布均匀，平均粒径约为2.08±1.27μm，超过 99%的微泡直径小于 8 μm，且镜下观察分散性良好。兔注入新型微泡后，肾脏明显增强显影，造影过程中兔各项基本生命体征稳定。 2.蛋白质类 蛋白质是最早的UCA外膜材料，此类UCA以白蛋白为主，白蛋白类微球又大多由人或牛的血清白蛋白制得，其次是卵清蛋白，制备方法主要有乳化固化法，喷雾干燥法，聚合物分散法，热变性气雾剂法等，其中乳化固化法是制备白蛋白微泡的经典方法。杜永峰等将白蛋白内加入不同浓度的蔗糖，并通入全氟化碳及少量氧气，用超声空化方法制备得到的微泡，在一定范围内随着糖的加入及浓度的增加，微泡的稳定性及耐热性不断增强，当蔗糖质量浓度达到40%时，微泡半衰期可延长至50d以上，分散性好保存时间较长，96%微泡粒径分布在2-5μm，且具有良好的反射增强效果。国内南方医院从1992年就开始研制5%声振人血白蛋白微球，已取得新生物制品二类新药证书。现已上市的Albunex是由5％的人血白蛋白通过声振作用制得，内充空气，是首个被美 国FDA批准用于临床左心室增强显影的超声造影剂。 3. 脂质类 现已上市的脂质超声造影剂就有美国的Definity和意大利的Sonovue。目前国内外常用的脂质外膜材料主要有二棕榈酰磷酯酰胆碱（DPPC）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二棕榈酰磷酯酰乙醇胺(DPPE)等，其中DPPC所占比例最大，这类磷脂高度饱和, 内部烷基基团的排列紧密，脂肪链长，与普通的卵磷脂相比具有更高的稳定性和气体包封率。 近期研究表明, 膜材料经特殊亲水化修饰后可延长微泡的循环半衰期，如经聚乙烯吡咯酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）或聚乙烯乙二醇（PFG）及其衍生物的修饰以后，可在微泡表面形成掩盖表面疏水结合位点的水化膜,阻碍血浆成分接近微泡,从而减少网状内皮系统破坏，延长在血液内循环的时间。而在加入少量带亲水性大分子基团的二棕榈酰憐脂酰乙醇胺-聚乙二醇 5000 (DPPE-PEG5000)及带负电荷的二棕榈酰磷脂酸(DPPA)后可以显著提升微泡的稳定性及成球率。加入DPPE-PEG5000形成的微泡表面带有亲水性长臂，因而具有较大的空间屏障，并吸附水分子形成水化膜，可显著地降低微泡的表面张力并阻止微泡间的碰撞及聚合，从而增加了稳定性。潘弟仪等将上述三种材料作为微泡制备的原材料，采用高速剪切法并优化了制备工艺，制得微球浓度为(2.99±0.19)×109个/mL，平均粒径为( 2.46 ±0.05)μm，97%微球粒径小于 7 μm，全氟丙烷含量为( 387.81 ±35.28)μg/mL， 对兔肾脏、肝脏超声造影增强效果明显，微泡贮存3个月能保持质量稳定。 4.高分子聚合物类 随着高