DNA甲基化对乳腺癌雌激素受体的调控.pdfVIP

维普资讯 国外医学肿瘤 2Q笙 旦箜 鲞箜 鲤 型 曼 2Q z ： Q： DNA 甲基化对乳腺癌雌激素受体的调控 周林艳综述 张徽审校 摘要 DNA甲基化是哺乳动物细胞中遗传外修饰，与基因转录失活有关。乳腺癌 中部分雌激 素受体(ER)阴性，与ER基因启动子 CpG岛高 甲基化有关。DNA 甲基化抑制剂能使 ER恢复表 达 ，可望用于治疗乳腺癌 ，尤其是 ER阴性 的乳腺癌。 关键词 DNA甲基化；乳腺肿瘤；受体，雌激素；CpG岛 中图分类号 R737．9 文献标识码 A 文章编号 1000—8225(2004)04—0270—03 DNA 甲基化是哺乳动物基 因组 的显著特征。 白乙酰化状态有关。目前已发现几种甲基化特异结 在正常情况下，只发生在 2种基 因的CpG岛，即正 合蛋白(MBD)，如甲基化cpG结合蛋白(MeCP2)， 常细胞中已失活x染色体上的基因与印迹基因，已 其结合在甲基化的CpG岛上，可提高组蛋 白去乙酰 证实甲基化与基 因转录抑制有关…。近年来，DNA 化酶 (histonedeacetylase，HDAC)活性 ，由此改变了 甲基化与肿瘤关系越来越受到重视，即正常DNA 染色体结构，使其不易转录L7]。③甲基化的CpG岛 甲基化模式如果被破坏就会导致细胞癌变 ，已发现 序列能募集结合某些有转录抑制作用的蛋 白因子， 多种肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的失活与该基因启动 如mSin3A、DMAP1、TSG101、Mi2等 引。 子区域 CpG岛的过度 甲基化有直接关系 ]。现综 2 乳腺癌 ER基因甲基化 述DNA甲基化在乳腺癌 中对雌激素受体(ER)的调 ER是生长调节基 因，能调节多种基 因表达 ，其 控作用及其在临床中的应用前景。 表达失活会引起细胞一系列生物学改变。虽然ER 1 DNA 甲基化与肿瘤 在正常成熟女性乳腺上皮细胞中表达水平不高，但 DNA甲基化反应是 由DNA 甲基化转移酶家族 在乳腺癌发生发展中具有重要作用。 ( methyltransferase，DNMT)催化完成的。目前已 ER的出现是对乳腺癌患者进行抗 内分泌治疗 有 4种与DNA甲基化有关的酶被克隆和证明，分别 的依据。大约2／3患者其乳腺癌组织ER表达水平 是 DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B。DNMT1 比正常人高，并且其中有一半同时伴有孕激素受体 是体细胞 中最丰富的甲基转移酶，其作用是维持 (PR)的表达，这些肿瘤细胞一般分化较好，生长转 DNA 甲基化状态。但在人类结肠癌细胞中，破坏 移缓慢，对抗内分泌治疗敏感，疾病缓解期长。但约 DNMT1基因后，整个基因组甲基化仅减少了20％， 1／4患者的乳腺癌组织无ER表达，这些肿瘤常分化 表明DNMT1并不是惟一保持甲基化的酶 ]。对于 差，生长分数高，临床预后不 良，对抗 内分泌治疗亦 DNMT2在 细 胞 中的具体 作 用 尚不清 楚H]。 不敏感。值得注意的是，起初 ER阳性乳腺癌患者 DNMT3的作用是新生甲基化。DNMT3A在各种细 在肿瘤进程中有 1／3转为ER阴性。因此，探讨乳 胞中均有低水平表达，在某些肿瘤细胞如白血病 、黑 腺癌患者ER表达失活机制对指导治疗和提高疗效 色素瘤 、结肠癌细胞 中发现有 DNMT3B高表达 ]。 具有重大意义。 近来研究认为在人类肿瘤细胞 中，需要 DNMT1和 造成基因表达异常的原因很多，如基因点突变 ， DNMT3B共同作用才能使基因表达失活[6]。 基因缺失、重组及重排 ，但这些机制在乳腺癌细胞 DNA 甲基化导致相应肿瘤抑制基 因表达失活 ， ER表达失活 中的作用 还没有 相关报道L9]。用 其主要分子机制可能与转录抑制有关。目前认为： Northern杂交方法发