β-分泌酶研究.pdfVIP

， 医学教育探索 2010年 1O月第 9卷 第 l0期 ResearchesinMedicalEducation，October2010，Vo1．9，No．10 — — 1431 · 医 学 新 进 展 · I3一分泌酶研究 陈耀 民 赵永波 【中图分类号】R742．5 【文献标识码】A 【文章编号】 1671—8569(2010)10—1431—05 B一分泌酶(31一siteAPPcleavingenzyme，BACE)在 B位 性，表明两个 Asp是BACE发挥活性所必需的(图2)。除了 点裂解 p淀粉样蛋 白前体蛋白(p—amyloidprecurgorprotein， 全 长 的 BACE一501，通 过不 同的剪接 方式还可 以产 生 APP)并产生 p淀粉样蛋白(Amyloidprotein，Ap)，Ap 的聚 BACE一476，BACE一457和BACE一432。三级结构预测表明， 集是形成阿尔茨海默病(Alzhemier’sdisease，AD)患者脑中老 BACE内部的6个半胱氨酸，可以形成三个双硫键(Cys216一 年斑的主要原因，引起神经元损伤和认知功能减退 ，在AD的 Cys420，Cys278一Cys443和Cys330Cys380)；4个糖基化位 发病过程中起到中心和共同通道的作用。BACE的抑制剂可 点 (Asnl53，Asn172，Asn223和 Asn354)，糖基化过程是 使AB水平下降，取得明显疗效。进一步研究 BACE抑制剂的 BACE成熟所必需的 。1999年 ，研究人员发现了BACE的 作用机制，对AD治疗具有 良好的前景。 同源物 (60％相似性)，并将其命名为 BACE2V／t。BACE2由 在APP水解产生 AB的过程中，p一分泌酶和 一分 518个氨基酸组成，结构与BACE1类似。BACE2的活性位点 泌酶发挥了至关重要的作用。因此 ，寻找具有 B一分泌酶活 位于第 109—112和 300—303氨基酸处 ，有 2个 N一糖基化位 性的蛋白，对于揭示AD的发病机制和研究AD的预防及治 点和6个半胱氨酸残基，其三级结构与 BACE1相似 1。 疗具有重要价值。1999年，几个不同的研究小组各 自独立地 2 BACE的转运和代谢 获得了具有 B一分泌酶活性的基因克隆，并将其所编码的蛋 白分别命名为 BACE (beta—siteAPP—cleavingenzyme)、Asp2 2．1 BACE细胞 内转运和调控 和memapsin2[。体内抑制试验及体外活性试验都表明，该 BACE的mRNA在各种组织中都有表达，其中以脑亚区 蛋白具有 B一分泌酶已知的全部功能和特征；序列对 比显示 内和胰腺中的表达量最高，AD患者脑中有AB沉积的前皮 它们是同一分子，现在通常将其称之为BACE或BACE1。 质中BACE的表达量是无AB沉积的小脑的3倍。在神经元 中BACE的活性较高，胰腺中表达的BACE主要是缺失了外 1 BACE的结构特征 显子 3的无活性片断。BACE可以在亮氨酸 228和丙氨酸 BACE基因位于第 11号染色体上 (1lq23．2一q23．3)，在 229之间被切割成两个片断，二者以二硫键相连，这种经过切 人体的各类组织中都能表达 ，但在脑内和胰腺巾的表达量最 割的BACE主要存在于胰腺 、肝脏和肌肉组织中，脑中主要 高。BACE是一种新型的膜结合天冬氨酸蛋白酶 ，由501个 以来切割形式存在。 氨基酸组成，包括：N一末端信号肽 (1—21)和前肽区(protein BACE首先以前体蛋白(pre—BACE)的形式在内质网合 dom