佐米曲普坦的合成及工艺改进.pdfVIP

维普资讯 ·32 · 黑龙江医药科学 2006年4月第29卷第2期 佐米曲普坦的合成及工艺改进 张 玲 ，曲有乐 ，周淑晶 (1．佳未斯太学化学与药学院，黑龙江佳未斯 154007；2．浙江海洋学院，浙江 定海316000) 摘要：目的：改进佐米曲普坦的合成工艺．方法：以(L)一苯丙氨酸为原料，经硝化，酯化，还原 (酯基)，环合，还原 (硝基)， 重氮化，还原(重氮盐)和费歇尔吲哚合成共八步反应制得佐米曲普坦．结果：改进 了佐米曲普坦的合成工艺 ·总收率提高至 16 ．结论：改进后的合成工艺操作简便，成本低，收率高，适于工业化生产． 关键词：佐米曲普坦；抗偏头痛药；合成 中国分类号：R914．5 文献标识码：B 文章编号：1OO8—0104(2006)02--OO32一O2 佐米曲普坦 (Zolmitriptan，1)，化学名为 (S)一4一[3一 反应的进行，反应时间由文献 [】]的21h减少至2h，缩短了生产 [2一(二甲胺基)乙基]一1H--吲哚一5一基]甲基】一2一口恶 周期 ，收率由76Ao提高至91％。还原重氮盐的反应．文献 】【]用 唑烷酮的合成，是由德国Glaxo—Wellcome公司开发的抗偏 亚硫酸钠来还原重氮盐，经工艺考察反应不完全 ，影响了收 头痛药物。它是一种选择性很强的5一HTIB／1D受体激动 率，而且需要6o℃反应 15~20h，本文采用氯化亚锡不仅可使 剂，目前已在英国上市，市场前景 良好…。1可由(L)～苯丙 反应完全．而且只需在室温反应2～3h．大大减少了能源的消 氨酸经硝化，酯化，酰胺化，还原 (硝基)，还原 (酯)，环合．重 耗，降低了生产成本 。1的制各，文献需要氮气保护，研究发 氮化，还原(重氮盐)和费歌尔吲哚合成制得。经重复文献[1] 现．不用氮气保护，并不影响反应，简化了生产设备；改进后 操作发现，此方法路线较长。收率低 (8．1 )．而且环合是无 处理方法后收率由文献[J的32 提高至42％，文献中1需要 水反应，最后一步反应需氮气保护，操作烦琐，产品纯化困 经柱层析纯化，费时费力，不能大规模生产，本文研究了用二 难。本文综合文献，以(L)一苯丙氨酸为原料，经硝化．酯化。 次重结晶的方法来纯化产品，纯度即可达99．5 以上，操作 还原(酯基)，环合，还原 (硝基)，重氮化，还原(重氮盐)和费 简便。改进后的路线总收率由文献[J】的8．1 提高至16 ，适 歇尔吲哚合成八步反应制得佐米 曲普坦 ，并对此工艺进行了 合工业化生产，有一定的经济价值。 大量的改进 (图1)：第二步反应经研究发现加热回流可促进 № I~H2 N~ ～ ÷ ～ ． H 哺l—科 R IIbH】0 {EtO)2CH(CHZ)jNM~~：