肿瘤酸度响应性聚（L-赖氨酸）-阿霉素键合药的制备与表征.pdfVIP

Vo1．33 高等 学校 化 学 学报 No．12 2012年 12月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 2809～2815 肿瘤酸度响应性聚 (-赖氨酸)．阿霉素 键合药的制备与表征 张建成 ，丁建勋 ，肖春生 ，贺超 良，庄秀丽 ，杨亚楠 ，陈学思 (1．长春工业大学化学工程学院，长春 130012；2．中国科学院长春应用化学研究所， 生态环境高分子材料重点实验室，长春 130022；3．中国科学院研究生院，北京 100049) 摘要 用丁二酸酐(SA)和顺式乌头酸酐(CA)分别对阿霉素(DOX)进行修饰，得到非酸响应的SA．DOX (SAD)和酸响应的CA—DOX(CAD)．通过 SAD或 CAD、端羧基化 的聚乙二醇单甲醚 (mPEG—COOH)与聚 (-赖氨酸)(PLL)的缩合反应，制得非酸响应的PLL—g—mPEG／SAD和酸响应的PLL．g．mPEG／CAD键合药．通 过核磁共振氢谱和红外光谱表征键合药的化学结构，并通过紫外一可见分光光度计测定药物键合量．动态激 光光散射研究结果表明，两亲性的PLL．DOX键合药可以在pH=7．4的磷酸缓冲溶液中自组装形成稳定的纳 米微粒．体外释放实验及噻唑蓝检测结果表明，PLL．g—mPEG／SAD在实验pH范围和时间段内只释放出少量 DOX，不具有酸响应特性，且对HeLa细胞增殖抑制作用较小．而 PLL—g—mPEG／CAD在生理条件 (pH=7．4) 下相对稳定，在弱酸性条件 (pH=5．3，6．8)下，CAD中酸响应的酰胺键能快速水解并释放出DOX，表现出 较强的HeLa细胞增殖抑制效果． 关键词 阿霉素；聚(．赖氨酸)；肿瘤酸度响应性；肿瘤细胞增殖抑制 中图分类号 0632；0629．7 文献标识码 A doi：10．7503／~c 近年来，恶性肿瘤已经成为人类健康的最大杀手之一，因此对于抗肿瘤药物的研究备受关注 “． 蒽环类抗肿瘤药是从20世纪7O年代开始发展起来的，目前广泛使用的广谱抗肿瘤药主要包括阿霉素 (DOX)、正定霉素(DAU)、依柔比星(EPI)和吡柔比星(PIR)4种．其中，DOX的研究最为广泛，并在 临床上应用于治疗各种实体瘤、淋巴瘤及白血病等．但DOX在体内对正常组织和器官的毒性是限制其 应用的重要瓶颈．为了减轻或消除DOX的毒副作用，提高其生物利用度和药效，以其为传输对象的高 分子载药体系被广泛研究 ．DOX主要通过化学键合或物理负载的方法与适当的高分子载体结合， 使其更好地发挥作用．目前，脂肪族聚酯、聚磷酸酯和聚氨基酸等多种生物相容性和生物降解性较好 的高分子被用作DOX的传输载体材料[5’】“J．另外，作为静脉注射用的DOX传输体系，还需要在体系 中引人聚乙二醇和聚两性离子等组分，以提高载体材料的亲水性，降低高分子载药体系在血液循环过 程中的非特异性蛋白吸附并延长药物在体内的循环时间 ． 本文设计通过丁二酸酐(sA)和顺式乌头酸酐 (CA)分别对 DOX进行修饰，得到非酸响应的sA— DOX(SAD)和酸响应的CADOX(CAD) ¨培．通过DOX衍生物和端羧基化的聚乙二醇单甲醚(mPEG- COOH)与聚(一赖氨酸)(PLL)的缩合反应 ，得到非酸响应的PLL—g—mPEG／SAD和酸响应的PLL—g— mPEG／CAD键合药，并对上述键合药的体外释放和肿瘤细胞增殖抑制行为进行了研究． 1 实验部分 1．1 试剂与仪器 N()一苯甲氧羰基．￡．赖氨酸(ZLL，纯度99％)、1一乙基 ·(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐 收稿 日期：2012-02．16． 基金项 目：国家自然科学基金 (批准号507330035100310350973108)资助 联系人简介：杨亚楠，女，博士，教授，主要从事功能高分子研究．E-mail：yangyanan@ccut．edu．cn 庄秀丽，女 ，博士，研究员，主要从事生物医用材料研究．E—mail：zh