单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨.pdfVIP

GongyjtantaoyuXit0ngshejj◆工艺探讨与系统设计秦 单克隆抗体药物生产车间工程设计探讨 倪 华 陶 静 胡 辉 (抗体药物 国家工程研究中心 ，上海 201203) 摘 要：分析抗体药物车间的特点，结合设计进行研究。结论：南于生产过程的不 ，对抗体综合车间病毒水平的控 制要求必须进行细致的分析和研究，才能使设计符合GMP要求。 关键词：抗体；病毒；车问；设计；GMP 1 概述 (5)单抗药物的制剂形式一般为冻干粉针、水针和 预充式水针 。如何提高生产线的使用效率，减少洁净区 抗体技术是20世纪最重大的科学成就和 目前最重 的面积 ，节约建设资金 ，且符合GMP，保证产 品质量 ，就 要的科学技术前沿之一，被誉为生命科学和生物技术 需要依赖 良好 的设计 。 产业将发生重大突破性进展的领域。抗体药物靶 向治 本文通过分析单抗的生产工艺和车间特点以及 国 疗在烈性传染病 、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移 内外GMP，得出设计草案。 植和病毒性疾病 的防治中，有着不可替代的作用 。 单克隆抗体因糖基化的需要，须采用哺乳动物细 2 单抗生产车间的特征分析 胞作为其表达和修饰的平台。目前国内采用的CHO细 胞表达获得人源化单克隆抗体的较多。 2．1 单抗的生产工艺流程 因采用哺乳动物细胞生产单克隆抗体，不同于传 单抗的生产工艺流程 ：种子复苏一扩增一多级种 统发酵工艺和早期采用原核或酵母作为表达载体的发 子罐一生产罐一离心过滤一纯化1(proteinA捕获)一低 酵工艺 。单抗药物 的生产一般有 以下几个特点： pH孵育一纯化2一纯化3一除病毒过滤一超滤一除菌过 (1)生产周期长：以750L的细胞培养罐为例，从种 滤一原液分装一制剂配料一灌装一冻干一压盖一包 子的复苏、经过几级的种子扩增，再到达生产罐培养 ， 装一入库。 整个发酵过程历时43～47d。 按照生产工艺流程 ，整个生产过程可分为3个大的 (2)多产品：随着单克隆抗体药物研发水平 的发 阶段 ：上游 (种子复苏到收获)、下游 (纯化到原液灌 展，单抗的表达量获得了很大的提高。因单抗生产投资 装)、制剂。 巨大，随着表达量的增加，多产品共线将成为必然的选 2．2 生物安全性特征 择。但因生产周期太长，对于一条多产品的抗体生产线 CHO细胞本身对人体没有生物学危害，属生物安全 来说，没有 良好 的设计，换品种时，为防止不同品种的 等级一级 (ISPE)，但为了防l上潜在的隐患，ICH在Q7A中 交叉污染将会浪费大量的生产能力。 规定：用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及诸 (3)须有完整的病毒防范措施：因采用了哺乳动物 如细胞培养，或从活体组织提取和纯化物料等生物过程， 细胞作为表达载体，如何防止种子或者原材料中带入 还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修 的病毒影响到成品的质量，危害病人，显得尤为重要。 饰，使用的原材料 (培养基、缓冲成分)可能为微生物污 (4)生产过程的温度控制严格：单抗的本质为糖基 染提供 了可能性 。根据物料来源、制备方法和原料药或 化蛋 白质，部分单抗在室温下不稳定，生产过程 中(包 中间体 的预期用途 ，有必要在制造和工艺监测 的适 当 括下游和制剂)对温度需要有较高的控制。 阶段控制微生物、病毒污染和 ／或 内毒素。应当采取合