9-（N-氨基-4-氟甲基-3-吡咯）-2，6-二氯嘌呤的简便合成.pdfVIP

维普资讯 第 2^5卷 第 3期 应 用 化 学 Vo1．2^5No．3 2008年 3月 CHINESEJOURNALOFAPPLIED CHEMISTRY Mar．20o8 9．(N．氨基．4．氟 甲基．3．吡咯)．2，6-二氯嘌呤的简便合成 李叶青 陆 明 吕春绪 朱赛键 刘启发 (南京理工大学化工学院 南京 210094) 摘 要 以反4．．羟基．．脯氨酸为原料，经过6步反应合成了^L(．硝基苄氧羰基)．反4．羟基一一脯氨酸甲酯 ， 它与2，6．二氯嘌呤经过 Mitsunobu反应生成 AL(硝基苄氧羰基)一顺-4．(2，6．二氯_9 嘌呤基)一一脯氨酸甲 酯 ，经还原、脱保护、亚硝化、还原等单元反应生成 ^L氨基．顺4_．(2，6-二氯_9肌嘌呤基)．一脯氨醇，以2，2-二氟 ． 1．3-二甲基咪唑啉(DFI)为氟化剂进行氟化得 9．(N．氨基4．氟 甲基．3．吡咯)-2，6．二氯嘌呤。Mitsunobu反应 在室温即可进行 ，不需深冷等苛刻条件。经红外光谱、质谱 、核磁共振测试技术对各化合物结构进行了表征。 关键词 反．羟基．．脯氨酸，二氯嘌呤，含氟氮杂核苷，Mitsunobu反应 ，二氟二甲基咪唑啉 中图分类号 ：0626 文献标识码：A 文章编号：1000-0518(2008)03-0345-05 核苷由碱基和糖基组成，通过对这 2个组分的修饰已经合成了许多核苷类似物，其中有相当一部分 具有抗爱滋病毒或者抗乙肝病毒活性 。而这种活性与糖组分密切相关，所以为筛选更高活性的药物和 改进已知药物的药效、药理性质，并降低毒副作用，修饰糖基就成为必由之路l1]。一种很重要的方法 是将氧原子转变成碳原子和杂原子，例如拉米夫定_4]、溴乙烯脱氧尿碳苷_6]、腺嘌呤 及其类似物碳 苷IS]。目前 ．对于碳苷的合成和抗病毒研究非常活跃_9 ，但对合成难度较大的氮杂核苷和氮杂糖的 研究较少_】。 。研究表明，吡咯环与环戊烯和四氢呋喃环非常相似 】，然而只有几个毗咯核苷被成功 合成_2 ，缺乏对其抗病毒活性和其它生物学活性研究。Abdumalik等 2【]报道了一种以反4．羟基脯氨 酸为原料合成氮杂核苷的简便方法，并且研究了体外抗病毒活性，为合成氮杂核苷提供了新的思路。氟 原子有非常强的电负性，其原子半径介于氢原子和羟基之间。为改善核苷性能，曾有向糖基引入氟原子 的尝试_2 ]，尽管这种尝试非常困难。本文以反4一羟基脯氨酸为原料，经 6步反应制得 Ⅳ．(P一硝基苄氧 羰基)一反4一羟基．D一脯氨酸甲酯，它与2，6一二氯嘌呤在四氢呋喃中反应生成氮杂核苷，用新型氟化试剂 2，2一二氟一1，3一二甲基咪唑啉(DFI)氟化很易制得含氟氮杂核苷。该氟化方法还可用于更多的氮杂核苷。 1 实验部分 1．1 试剂和仪器 反4．羟基脯氨酸 (99．0％，四川峨眉山荣高生化制品有限公司)和2，6一二氯嘌呤(99．0％，南京祥兆 工贸有限公司)及其它原料均为工业品。四氢呋喃 (THF)先用钠块浸泡 1～2d，然后回流 30min，在 M 气保护下蒸馏．现蒸现用。三苯基磷于50℃真空干燥24h，偶氮二甲酸二乙酸 (DEAD)用正己烷共 沸除水，2，6．二氯嘌呤在使用前需要真空干燥。在乙腈中反复加入 PO 加热回流，直至无色，蒸馏出来 后在N，气保护下加入无水K，CO重新蒸馏，现用现蒸。yrt-3型熔点仪 (天津大学精密仪器厂)；Nicolet Instrumentof7400型红外光谱仪(美国)；TSQQuantumultraAM质谱仪(美国)；WZZ一2S／3SSS型数字式 自 动旋光仪；Bruker300M型核磁共振谱仪 (瑞士)。 1．2 合成方法 1．2．1 )t~-4一羟基一D．脯氨酸盐酸盐(2) 将 13．1g(0．1mo1)反4一羟基脯氨酸加到50mL二氯甲烷中， 冷却至0℃，将 HC1气体慢慢通人直至饱和，二氯甲烷回收至于，得 15．4g白色粉末化合物2，产率 92％，mp86 89℃，[] (c1．0，MeOH)=+35．5。，立即密封保存。 1．2．2 N．对硝基苄氧羰基．顺4一羟基．D一脯氨酸(3)