第七章应激课件.pptVIP

β内啡肽(β-endorphin) 应激状态 （三）内质网应激（endoplasmic reticulum stress） 引起ER应激的因素 细胞内氧化还原调节紊乱 葡萄糖耗竭 Ca2+调节紊乱 病毒感染 蛋白酶体功能受损 ER应激的两个表现 适应生存：UPR 诱导凋亡：细胞死亡 未折叠蛋白反应( unfolded protein response, UPR ) 当内质网中未折叠或错误折叠的蛋白增多时，应激信号通过内质网膜传递到细胞核中，继而引起内质网应激蛋白转录增加、其他蛋白翻译减少、降解增多的一种反应，这种反应使细胞继续存活，就称为(UPR)。 内质网应激蛋白 具有促进错误折叠及未折叠蛋白质的正确折叠、恢复内质网Ca2+转运、清除活性氧等功能 有助于增强细胞对损伤的抵抗力，促进细胞存活 类型：①内质网分子伴侣（如GRP78、GRP94、ERp29、ERp72等）、②蛋白二硫键异构酶（protein disulfide isomerase, PDI）、③血红素加氧酶-1、④内质网Ca2+-ATP酶等 葡萄糖调节蛋白(glucose regulated protein，GRP） 一种内质网分子伴侣，是细胞为适应内质网应激状态所产生的一类应激蛋白，与热休克蛋白（heat shock protein，HSP）有高度的同源性 1977年，Shiu等发现，在无葡萄糖介质中培养鸡胚成纤维细胞的过程中，可诱导产生两种分子质量分别为78kD和94kD的蛋白质，分别将其命名为GRP78和GRP94。 Role of GRP (glucose regulated protein) :GRP78, GRP94 preventing protein aggregation (keeping the unfolded proteins in a folding-competent state) binding and keeping Ca2+ in the ER lumen UPR信号传导途径 哺乳动物中有三条途径涉及UPR信号传导 PERK-elF2α磷酸化路径 IRE1-XBP1路径 ATF6路径 相关信号转导蛋白： PERK：Protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase, 蛋白激酶样内质网激酶 elF2α：eukaryotic translation initiation factor 2 alpha, 真核翻译因子 IRE1:inositol requiring enzyme–1, 肌醇必需酶-1 XBP1:X-box binding protein1，X盒结合蛋白1 ATF6:avtiviting transcription factor6,激活转录因子6 PERK-elF2α磷酸化路径 IRE1-XBP1路径 ATF6路径 ER应激诱导细胞凋亡 当蛋白的错误折叠反应程度过强或持续时间过长，ER应激将导致以细胞凋亡为特征的细胞死亡 ER应激诱导细胞凋亡的相关基因 1. caspase-12：是ER应激介导细胞凋亡的主要因素之一 （四）基因毒应激（genotoxic stress） 诱导凋亡 诱导凋亡的意义 Thanks!! 结合免疫球蛋白BIP (Binding immunoglobulin protein) 抑制蛋白质的合成 诱导分子伴侣 ERSE 内质网 应激蛋白 CHOP：C/EBP homologous protein 过表达CHOP抑制Bcl-2而诱导细胞凋亡 3. JNK：Jun N-terminal kinase 4. TRAF2：TNF receptor-associated factor 2 5. ASK：apoptosis signal regulating kinase 由DNA损伤引起的细胞应激。 1.概念： 2.DNA损伤的原因 各种应激原的作用如紫外线、电离辐射、病毒感染、化学诱变剂等，导致DNA损伤。 2.DNA损伤的原因 各种应激原的作用如紫外线、电离辐射、病毒感染、化学诱变剂等，导致DNA损伤。 募集蛋白激酶，如DNA活化的蛋白激酶(DNA-PK)，PI-3K 样激酶（ATM和ATR）至损伤处 DNA损伤传感器（DNA damage sensors） (蛋白复合物) 细胞周期停滞 损伤DNA的修复 激活下游酶和转录因子 如chk1、chk2 和P53等 3.DNA损伤激活的信号转导通路 DNA损伤（主要是双链DNA断裂） ATM/ATR激酶 ATM和ATR属于PIKK家族,是DNA损伤检查点的主要成员. ATM和AT