水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝的作用机制.DOCVIP

临床医学论文-水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝的作用机制 【关键词】? 水飞蓟宾葡甲胺 酒精肝 作用机制 酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭，酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。水飞蓟宾葡甲胺（商品名：协力甘宝；湖南××药业有限公司生产）是水飞蓟种子中提取的活性成分水飞蓟宾与葡甲胺合成的化合物。据现代药理研究水飞蓟宾葡甲胺可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的治疗肝损害药物。本文就此作一综述。 ??? 1? 酒精肝的形成 ??? 1.1? 酒精性肝病? 饮酒后，乙醇在胃肠道很快被吸收，肝脏是乙醇代谢的唯一器官，90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛再变成乙酸。酒精性肝病发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］：（1）由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽（GSH）减少，并增加胶原合成；（2）乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛（MDA）等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路；（3）在慢性酗酒者中，细胞色素P450 2E1能高度诱导ADH，P450 2E1能产生大量的OH-、O-2和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化，在酒精所致的肝损害中P450 2E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。 ??? 1.2? 炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤? 酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）增高，导致内毒素血症。乙醇可导致kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NF kB活性增强，引起炎症因子的大量产生，包括肿瘤坏死因子α(TNF α)、胰岛素样生长因子1（1GF-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）和白介素1（1L-1），促进纤维合成的细胞因子有白介素-6（1L-6）和转化生长因子β-1（TGFβ-1），同时kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、单核细胞炎性因子-1、2（MIP-1、2）和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损害。 ??? 1.3? 氧化激和脂质过氧化? 氧化激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧（ROS）。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环［2］。另一个反应性氧化物产生的场所是微粒体，脂肪酸在微粒体氧化产生二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对内毒素TNFα的易感性。 ??? 1.4? kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS对肝脏的损害? kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS受TNF α的调节，而kupffer细胞是TNF α产生的主要来源。一些能增加TNF α活性的因子，如白细胞介素1L-12、1L-18和干扰素等，通常加重肝脏损害。也有研究表明，LPS对肝脏的损害不是TNF α活性的增加，而是肝脏受LPS作用后对TNF α敏感性的增加［3］。kupffer细胞功能紊乱后则其吞噬功能异常，对炎症的局限化功能减退。内毒素不仅对肝脏细胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝脏kupffer细胞，进而活化NF KB及其它转录因子，促进各种细胞因子和化学因子的转录、合成和释放，引起肝损伤。 ??? 2? 水飞蓟宾葡甲胺治疗酒精肝作用机制? 　? 研究表明，水飞蓟宾葡甲胺具有下述多方面的药理学活性，这些效应均或多或少地阻抑了对肝纤维化损害发生的相应环节，从而在整体上产生比较好的疗效。 ??? 2.1? 抗自由基活性、清除活性氧和对抗脂质过氧化? 水飞蓟宾葡甲胺对于由CC14、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素（如Amanita phalleodes）造成的肝损害有保护作用，为抗氧化自由基活性物质，对抗HSC的激活，阻止kupffer细胞活化，抑制ECM的合成，其抗脂质过氧化作用已经被许多实验证实。1990年Lotteron等学者报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟宾葡甲胺能减少CC14代谢物引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶II（NADPH）单独引起的过氧化作用。Tasdup等［4］的研究发现，服用抗结核药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺）可引起肝损害，ALT、AST、AKP和BIL均升