酪丝亮肽抗肿瘤作用及其机理研究.pdf

中文摘要 酪丝亮肽可以明显延长腹水型肝癌H22小鼠生存时间，可以显著抑制人肝癌 BEL．7402裸鼠移植瘤的生长。组成酪丝亮肽的三种氨基酸(酪氨酸、丝氨酸、 亮氨酸)同比例混合物不能抑制裸鼠入肝癌BEL．7402移植瘤的生长，酪丝亮肽 的抗肿瘤作用机制与其小分子多肽结构有关。酪丝亮肽对于化疗药物阿霉素在 治疗人肝癌BEL．7402裸鼠移植瘤上，具有增效减毒作用。光镜及电镜显示出酪 丝亮肽对肿瘤细胞细胞核及细胞器的损害，以及肿瘤细胞的凋亡与坏死。 基因芯片分析结果表明，酪丝亮肽能够影响一系列肿瘤细胞增殖相关基因、 信号转导相关基因，呼吸链相关基因以及癌基因／抑癌基因的表达。同时电镜结 果显示：酪丝亮肽治疗组裸鼠人肝癌BEL．7402移植瘤肿瘤细胞内质网池内有钙 过载现象发生；癌细胞出现凋亡与坏死现象。进一步研究发现酪丝亮肽能够降 低BEL．7402细胞线粒体膜电位，抑制线粒体呼吸链相关基因NDUFA2、 NDUFA1 0，NDUFSI，SUCLGImRNA的表达，损伤肿瘤细胞线粒体。酪丝亮 肽可以明显提高肿瘤细胞胞浆内游离ca2+浓度，抑制钙稳态调节基因Calreticulin mRNA和蛋白的表达，从而影响肿瘤细胞的钙稳态：可使BEL．7402移植瘤肿瘤 组织中发生钙过载、细胞膜、细胞器损害，肿瘤细胞凋亡与坏死。酪丝亮肽可 使人肝癌BEL．7402裸鼠移植瘤细胞S期比例明显下降，Go／Gl比例明显上升，细 胞凋亡指数明显增加；酪丝亮肽可使肿瘤组织中细胞凋亡细胞明显增多，增殖 细胞明显减少。对于肿瘤增殖相关基因，酪丝亮肽能够增加肿瘤组织中抑癌基 因PTEN、P21、P27mRNA与蛋白的表达，抑制癌基因AKT的表达。 关键词：多肽，酪丝亮肽，抗肿瘤，肝癌，．癌基因，抑癌基因，细胞周期，凋 亡，线粒体呼吸链 ABDSTRACT thesurvivaltimesofmice Tyroserleutidesignificantlyprolonged transplanted the inhibitedthe of with hepatocarcinomaH22，Tyroserleutidesignificantly growth HCCBEL-7402 innudemice．The aminoacidsmixtureof transplanted constituting couldnotinhibitthe ofthehuman BEL7402 tyroserleutide growth hepatocarcinoma intonudemice．Thetumor effectof wasrelated implanted inhibitoryTyroserleutide usewith to toitsaminoacidconstituents。Incombined its structure，not peptide thetolerance onBEL一7402 increased tumor，tyroserleutide Adriamycin transplanted effectof ofmicetothesideeffectsof enhancedanti-tumor