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 药物分析 范亚新 2111007103 主要内容 抗凝血药物简介 抗凝血药物简介 抗凝血药物简介 药物概况 药物概况 药代动力学 恶唑烷酮衍生物的合成 恶唑烷酮衍生物的合成 合成路线一 反应机理推导 反应机理推导 反应机理推导 合成路线二 反应机理推导 反应机理推导 反应机理推导 结论与展望 * * LOGO 新型 1 2 药代动力学 3 合成路线 4 5 抗凝血药物简介 结论与展望 药物概况 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂 传统抗凝药物 主要由维生素K 拮抗剂和肝素类 物质组成. 代表药物：华法林 (Figure 1) 可抑制凝血酶， 阻滞凝血酶和纤维 蛋白相互作用 代表药物：达比 加群酯(Figure 2) 分为直接Xa因 子抑制剂和间接 Xa因子抑制剂 代表药物： 利伐沙班 Figure 1 Figure 2 Intrinsic or Extrinsic Activation Factor IX Factor VII Factor X Factor Xa UFH, LMWH Tissue Factor Pathway Inhibitor Vitamin K antagonists: Inhibition of vitamin K dependent γ-carboxylation of Factors II, VII, IX, and X UFH, LMWH, Pentasaccharides Antithrombin Factor IIa (Thrombin) Factor II (Prothrombin) Fibrinogen Fibrin 传统抗凝血剂的抗凝血作用 UFH, (LMWH) Antithrombin J Thromb Thrombolysis (2008) 25:52–60 UFH:普通肝素 LMWH:低分子 肝素 Prothrombin：凝血酶原 Thrombin：凝血酶 Fibrinogen：纤维蛋白酶 Fibrin：纤维蛋白 Extrinsic pathway Intrinsic pathway Factor VIIa Tissue Factor Phospholipids Ca2+ Factor IXa Factor VIIIa Phospholipids Ca2+ Factor IX Factor IXa Factor X Factor Xa Phospholipids Factor Va–Factor Xa Ca2+ Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Direct Factor Xa inhibitors Indirect Factor Xa inhibitors –Antithrombin Direct Thrombin inhibitors Xa和IIa抑制剂的模式 利伐沙班( rivaroxaban,商品名Xarelto) 是选择性的FXa 抑制剂，为一种新型的抗凝血药物，由德国拜耳制药公司研发， 已于2008年9月30日获得欧盟委员会许可上市。 结构式 化学名: 5- 氯- N-（{（5S）- 2- 氧- 3- [4-（3- 氧- 4- 吗啉基）苯基]- 1,3- 唑烷- 5-基}甲基）- 2- 噻吩- 羧酰胺 分子式: C19 H18 ClN3O5 S 相对分子质量: 435. 89 临床上用的利伐沙班一般是S构型，原因主要是： S构型，IC50= 0.7nM R构型,IC50= 2300nM IC50 半数抑制浓度 J. Med. Chem. 2005, 48, 5900-5908 利伐沙班的半衰期为7-11h，耐受性良好，起效迅速，达 到高峰血药浓度在2-4小时，1/3药物是由肾脏代谢的，2/3药物 是由肝脏的CYP3A4酶进行代谢的。口服剂量为10mg后，生物 利用度为80%。它具有可预测的PK和PD，因此可以考虑在一 个固定剂量，没有必要常规凝血监测。 Cardiovascular Therapeutics ,2010, 1–11 Arch Orthop Trauma Surg ,2010,130:583–589 J Thromb Thrombolysis ,2010, 29:92–104 Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48,5900-5908 CbzCl:氯甲酸苄酯 CDI:N,N’-羰基二咪唑 MsCl:甲烷磺酰氯 DMAP:4-二甲氨基吡啶 邻苯二甲酰亚胺钾 EDCI DIEA SN2反应 酰化反应 亲核反应 酰化反应 NMP:N-甲基吡咯烷酮 Mini-Reviews