苯甲酰脲类新型抗肿瘤微管微丝抑制剂合成与构效关系研究.pdfVIP

中文摘要 以微管微丝为作用靶点，我们研究所设计合成的化合物一3．(2、．溴代丙酰胺基) 苯甲酰脲(化合物代号为JIMB01)是一个未见文献报道、具有较强抗肿瘤活性的 全新化台物，其分子式为ClIHJ2qN3Br，分子量为313，结构式见图k与目前临 床使用的同类抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱相比，JIBM01不仅抗肿瘤活性强、毒 性低、而且便于合成，不易产生耐药性，显示出良好的应用前景。就此方面研究内 1488624A。 容，我所已申请并获得中国发明专利权，公开号为CN CH 一O¨C l— 曲●叶 p—∞ 图1 JIMB01 JIBM01属于3一卤代酰胺基苯甲酰脲类衍生物，此类化合物作为新型抗肿瘤微 管微丝抑制剂，尚有宽阔的结构优化空间有待进行深入研究，因此，JIBM01不仅是 一个有开发前景的化合物，而且有结构修饰的潜力，是一个理想的先导化合物。本 研究以JIMB01为先导化合物，通过对其母核及侧链进行系统的结构修饰，探讨构 效关系，寻找出活性必需结构单位，从中优选出有发展前景的化台物，同时为苯甲 酰脲类衍生物发展成为一类新型抗肿瘤药物奠定基础。本论文主要分为以下四个方 面研究内容： 一、 JlBM01的两个对映异构体研究 JIBM01是一个消旋体，采用手性侧链为原料，分别合成了(十)和(-)两个纯对映 异构体。通过两个纯对映体与其消旋体物理常数的比较分析，推断本研究合成的 JIMB01为一外消旋化台物。体外实验表明：两个对映体与消旋化舍物JIBM01一样， 对T一淋巴白血病细胞(CEM)具有相近的杀伤活性和相同的抗微管微丝(MT)作用， 没有明显差异。因此本论文在其后目标化合物的合成研究中，选择消旋体进行构效 关系研究。 二、 初步构效关系的探索 初步研究了构成硼衄01的三部分片段即酰脲、酰胺侧链和苯环母核对活性的 影响，共设计合成了18个结构简单的JIBM01类似物。试验结果表明：保留酰胺侧 链和苯环两部分，去掉脲基或将脲基变为脂肪或芳环酰胺，则活性消失；保留苯环 和酰脲两部分片段，去掉酰基或将其更换为三氟乙酰基、乙酰基、丙酰基、苄氧羰 基、异戊酰基等，发现活性均大幅降低甚至消失；保留两个侧链部分，仅在苯环上 引入4位氯原子，则所得化合物具有抗肿瘤细胞活性。 提示：脲基、2、一溴代丙酰胺基团均为JIMB01活性必需的基团，芳环的取代 值得进一步探索。 三、 JIMB01苯环母核的结构修饰 保留活性必需的、处于间位的两个侧链基团，在母核苯环上引入不同的基团． 即在苯环的4位上分别引入…CIOCH3及．CH3，2位上引入．CH3基团，共合成了16 个目标物。活性测定显示，所引入的取代基对CEM细胞杀伤活性强弱顺序为： J1BM01的但并不作用于微管微丝，是通过其它通路杀伤肿瘤细胞，机制有待深入研 究。4-OCH3、4-Cl和4-CH3衍生物中各有1个化合物具有弱的抗微管微丝活性。 四、 JIMB01甲酰脲侧链的结构修饰 保留苯环和3位酰胺侧链，在酰脲侧链的NH2末端连接不同基团，包括体积较 小的一CH3和有空间障碍的太体积芳香环，共合成了6个目标化合物。活性测定表明： NH2末端为较大基团时，化合物的活性很弱甚至消失：N端为较小基团时，最高活 性也仅为JIBM0l的1／13。 本研究共合成了44个目标化合物，其中24个化合物是未见文献报道的新化合 弱于先导物JIMB01。F-3、F．14、F一21、和F一24具有弱的抗微管微丝活性- ．2． ABSTRACT asmall molecular weight