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肿瘤干细胞相关研究进展 学 号：2008742070 姓 名：于琼 导 师：夏大文 教授 专 业：内科学 时 间：2009年12月 肿瘤干细胞相关研究进展 吉林大学第二临床医学院 内科学专业 于琼 2008742070 [摘要]肿瘤是危害人类健康、导致人类死亡的一类严重疾病。关于肿瘤的发生、发展、侵袭、转移一直是医学研究的热点。近年来，通过对干细胞研究的不断深入，人们发现肿瘤细胞同干细胞之间存在着很多相似之处，进而提出了肿瘤干细胞的概念，并随着对不同器官恶性肿瘤细胞系的研究，揭示了某些细胞具有干细胞特性，提出了肿瘤干细胞学说。目前，肿瘤干细胞的研究已成为全球肿瘤研究的新方向，并对肿瘤研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响。本文就肿瘤干细胞的相关概念及鉴定，各器官存在肿瘤干细胞的实验证据，应用及展望作一综述。 [关键词]肿瘤干细胞 肿瘤是危害人类健康、导致人类死亡的一类严重疾病，尽管目前通过手术联合化学治疗、放射治疗以及免疫生物治疗等治疗方法的不断改进，但仍发生恶性肿瘤的复发及转移。而肿瘤干细胞学说[1]的提出，认为肿瘤中存在肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、侵袭、转移及耐药的决定因素，代表了肿瘤的主要生物学特性[2]。由此为针对肿瘤干细胞特异靶向治疗提供了理论依据，为解决肿瘤难治性提供了新的研究方向。目前，肿瘤干细胞的研究已成为全球肿瘤研究的新方向，将对肿瘤研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响，本文就肿瘤干细胞的相关概念及鉴定，各器官存在肿瘤干细胞的实验证据，机制，应用及展望作一综述。 1 肿瘤干细胞的概念及其生物学特性 1.1 干细胞与肿瘤干细胞 干细胞是指一类具有无限或永生的自我更新能力，并能产生至少一种类型高度分化子代细胞的细胞。根据其来源可分为胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来自内细胞团，具有全能性；生殖干细胞产生精子和卵子，是人类繁衍后代的源泉；成体干细胞能够分化成特定功能的细胞，如造血干细胞能够分化成血液和免疫系统中的各种细胞。因而干细胞具有自我更新与分化能力而行使其基本功能。 在研究肿瘤发生的过程中，学者们借用了干细胞的概念，为肿瘤生物学的研究注入了新的思路，进而提出了肿瘤干细胞学说。密歇根大学的研究者发现，肿瘤细胞中只有一小部分细胞可以分裂成为肿瘤组织中的各种细胞，在研究中发现可以用细胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类，将两类蛋白分别注入老鼠的乳腺中，第一类肿瘤细胞(有标记蛋白)虽然只占整个细胞数量的极小部分，但却能引起肿瘤发生；第二类肿瘤细胞占整个细胞的绝大多数，却不能引起肿瘤发生。在上述老鼠的肿瘤中，继续重复上述实验，可以发现有蛋白标记的第一类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿瘤发生[3]。进一步研究发现，这些细胞类似于成体干细胞, 有着分裂增殖，自我更新，以及分化成其他细胞的能力，因此被命名为肿瘤干细胞(Cancer Stem Cells，CSCs或Tumor Stem Cells，TSCs)。肿瘤干细胞学说认为肿瘤是由一群功能异质性的细胞组成，只有一小部分具有干细胞特性的癌细胞才具有自我更新和分化成不同肿瘤细胞能力，在维持肿瘤的恶性增殖、侵袭、转移和复发等方面中起着决定性作用[4-5]。 1.2 肿瘤干细胞的生物学特性 ①致瘤性及异质性。极少数的TSC就可形成克隆或在注射的非肥胖型糖尿病/重度严重联合免疫缺陷小鼠及异种裸鼠体内形成肿瘤，而一般的肿瘤细胞很难形成克隆或体内成瘤[6]。同一肿瘤中各种肿瘤细胞表现出显著的功能异质性，如前列腺癌通常的表型具有与正常前列腺相似的腺体，其管腔内亦含有正常的前列腺分泌物，但二者有本质不同，因前者可侵蚀至周边基质组织中[7]。 ②耐药性及射线抵抗性，TSC细胞膜因表达 ATP-cassette（ABC）家族膜转运蛋白，而能将细胞毒素和抗肿瘤药物泵出细胞外，对多种化疗药物产生耐药性；同时 TSC 大多处于细胞周期的G0 期，通过休眠状态来逃避化疗药物及射线的攻击；TSC的DNA 修复机制的强激活提高细胞内的氧自由基清除能力来增加 DNA 的修复能力从而引起治疗的失败；TSC可能内含有DNA永生化链，激活端粒酶[8]。 ③转移性，在肿瘤组织中并不是所有的细胞都具有侵袭与转移能力，而EMT（epithelial-mesenchymal transition）通常与TSC存在密切联系，TSC迁移前可能经历了EMT过程[9]。TSC可能和正常的干细胞具有相似的归巢和迁徙途径，在启动肿瘤形成、生长和转移中起着决定性的作用[10]。 ⑤具有与肿瘤和干细胞相关的信号转导通路及分子标记。许多研究表明，TSC、肿瘤、干细胞信号转导通路之间可能存在共同的途径，如Notch、Wnt、BMP、SHH等。而TSC与干细胞也具有一些类似的细胞表面标志，如C