川芎嗪-原儿茶酸络合物合成、结构表征及其抗缺血性脑损伤药理作用研究.pdfVIP

川芎睁原儿茶酸络合物合成、结构表征及其抗缺血性脑损 伤药理作用研究 王鹏龙1，郝颖智，雷海民※，李强，洪缨 (北京中医药大学中药学院北京100102) 摘要：目的：以川芎嗪、原儿茶酸为前体原料，运用药物拼合理论，合成川芎嗪 一原儿茶酸络合物，确定该络合物以配位键结合，并对其进行初步体内外缺血性脑损伤 ac 3C-NMR、 id，PCA)为原料合成川芎嗪一原儿茶酸络合物(TP)，运用uV、1H—NMR、1 X-Ray确定该化合物的结构。通过①鸡胚绒毛尿囊膜血管生成(Chicken chorioallantoic 对原代培养的正常胎鼠皮层神经细胞、谷氨酸(Glutamate，Glu)和NO损伤神经细胞模型 的影响；③TP对小鼠断头张I：2呼吸时间的影响等实验初步观察其对缺血性脑损伤的保 护作用。结果：确定TMP和PCA两个分子片断之间借助一个O-H…O氢键和一个O-H…N氢 键连接；TP对新生血管的生长具有显著的促进作用，改善Glu、N0对神经细胞的损伤， 并能显著延长小鼠断头后张口呼吸时间。结论：由TMP和PCA拼合而成的TP对缺血性脑 损伤具有明显改善作用，显示了其良好的新药开发研究前景。 关键词：川芎睁原儿茶酸络合物 药物拼合脑缺血 随着药学研究的发展，研究人员设想将两种药物的基本结构或药物活性基团拼 合在一个分子内，以期发现增效、减毒的新化合物，这种发现先导化合物的方法即 为药物拼合理论。目前，以药物拼合理论为指导研发成功的药物很多，如：广谱抗 生素舒他西林n1的结构是由氨苄西林与舒巴坦按照分子比1：1拼合而成；消化性溃 疡治疗药雷尼替丁枸橼酸铋n1是雷尼替丁和枸橼酸铋按照分子比1：1拼合而成的复 盐，等等，药物拼合理论在先导化学物的发现和新药的研发中具有重要的指导意义． 本实验借鉴药物拼合研究思路，将中医复方中的活性成分拼合在一起，以期发现具 有高效、低毒的新型母体结构。 我们查阅了近1O年国内外公开发表的中药单味药及其复方对于防治缺血性脑血 管疾病的临床及实验研究相关文献，并进行整理统计．发现：①治疗缺血性脑血管 ‘作者简介：王鹏龙(1985～)，男．硕士Emaih wpl581@126．corn ※通讯作者：喾海民．男．教授，硕士生导师Tel：(0i0 Email：leihaimin@126．com 222 疾病的中药方药以活血化瘀药为主；②用于缺血性中风的常用中药有86味，其中出 现频率最高的前5味药物依次为：川芎、丹参、黄芪、地龙、水蛭。③许多临床有 效的防治脑血管缺血性损伤的中药复方含有川芎，如：华佗再造丸、消栓通络片、 舒心口服液、乐脉颗粒、脑得生丸． 川芎的主要活性成分之一川芎嗪，具有广泛脑血管活性，如具有抗氧化作用¨·引， 钙拮抗作用b·们，调节TXA：／PGI：的失衡状态”1，从而起着扩张血管和抗血栓的作用；丹 参主要活性成分之一原儿茶酸，具有促进干细胞增值似卅；对p淀粉样蛋白诱导的神经 毒性有保护作用“01；抗血栓…1；抗氧化…’131；抑制低密度脂蛋白氧化“钔；拮抗由鱼藤酮 诱导的PCI2N胞凋亡“51；降低心肌耗氧量“61；抗心肌缺血“等。 本课题组就TMP和PCA进行结构拼合，以期达到二者协同增效，增强其在缺血性脑 8’¨1。但对TP的合成 损伤治疗方面的活性。国内已有对TMP进行结构修饰的文献报道n 及结构鉴定和其对缺血性脑损伤的药理活性国内外鲜有报道。 1实验部分 TP的合成与结构鉴定 1．t仪器与试剂 Uv(TU-181 O北京普析通用仪器有限公司)、BrukerAM-500型(德国)核磁共振仪 lentll 测定，TMS为内标；Agi00LC／MSD型质谱仪测定(美国Agi1ent公司)；x—j 显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，温度未经校正；所用化学试剂均为国 产分析