ATR中红外光谱成像技术应用于药物片剂研究.pdfVIP

ATR 中红外光谱成像技术应用于药物片剂研究 孙明，张玉玺* （珀金埃尔默仪器（上海）有限公司，上海 201203 ） 近些年来，药物片剂的化学成像分析吸引了越来越多的关注。随着技术的进步与需求的 增加，化学成像已经成为提供某些关键质量参数所必需的不可替代的分析方法。不仅仅是主 要的药物生产商，包括非专利药生产企业和药品监管机构在内，大家现在都已经意识到化学 成像技术的重要价值，特别是用于解决生产工艺和规模扩大过程中出现的问题及其根本性原 因分析。 近红外成像作为化学成像中较为主流的技术正在稳步发展成为一种可行的过程分析技 术（PAT ），然而近红外光谱成像技术同样要受到某些源于方法本质的固有限制。近红外光 谱成像技术的首要缺陷在于，入射光穿透样品的深度相对较厚（可达数十微米），漫反射光 使最终得到的化学图像模糊不清。同时因为很多药物有效成分的颗粒大小小于 10 微米，因 此这项技术很难得到清晰、明确、纯粹的化学成分空间分布图像，这也就是为什么目前发表 的关于近红外光谱成像技术的报道中，均没有显示单个颗粒在 10 微米以下的粒度分布情况。 事实上，如果不形成聚集体的话，含量低于 1%的某些有效成分完全不能被检测到。 近红外光谱成像技术的另一个重要缺陷在于，图像模式下获得的近红外光谱易于产生严 重的谱图重叠。在宏观样品测试时，近红外光谱的特征性便通常不如拉曼光谱或者中红外光 谱，而图像模式下更低的信噪比使近红外光谱的这一缺点更加严重。上述因素使得图像光谱 数据分析更加依赖于化学计量学技术。再者，后续的图像分析过程需要对像元计数进行统计 处理，因而需要对每一个像元进行化学归类。在近红外光谱图像中，很难从单个像元中得到 纯化合物的光谱，因此对各个像元的化学归类是图像分析过程中一个非常困难的环节。由于 对模糊像元的绝对归类经常具有较强的主观性，对近红外光谱图像进行全面综合的分析是十 分困难的事情。 中红外光谱 ATR 成像技术的应用有效的弥补近红外化学成像的缺陷。与近红外光谱成 像相比，ATR 成像技术将空间分辨率提高了约一个数量级，与大多数原料的粒度（小于 10 微米）在同一水平。ATR 成像技术现在已经可以提供优于 5 微米的空间分辨率。4 其次，不 同成分的中红外光谱差异明显，比近红外光谱更易区分。再者，ATR 成像技术实际上是一 种表面分析技术，使用图 1 所示构造时，样品穿透深度约一到两个微米。因此，ATR 成像 技术所获得的每个像元的光谱相对单纯，后续的图像分析难度远小于近红外光谱成像技术。 近红外光谱图像分析所用到的技术也都可以用于 ATR 中红外光谱图像分析。ATR 成像技术 还具有一些其他的优势，例如有大型的商业数据库可以用于定性鉴别。某些难以用近红外光 谱识别的物质，例如一些不含结晶水的无机盐，常常具有差异明显的 ATR 中红外光谱。 我们已经开发出用于 PerkinElmer® Spotlight™ 300 和 Spotlight 400 红外光谱图像系统的 ATR 附件，并且对大量的药物片剂进行了测试。本文介绍了市售药片的ATR 图像测量方法， 证明了上面提到过的 ATR 成像技术的某些优势。就其本身而言，ATR 成像技术体现了药物 片 194 剂化学成像技术发展水平的重要进步。ATR 成像技术有望成为未来药物片剂和混合物分 析的关键方法之一。 1 实验部分 本研究所用样品为无包衣的完整药片（处方药与非处方药）以及这些药片中所含有的某 些已知原料。所用处方药的主要原料为活性成分（active ）、微晶纤维素（microcrystalline cellulose ）、磷酸氢钙（calcium phosphate dibasic ）、淀粉（starch ）和硬脂酸镁（magnesium stearate ），所用非处方药的主要原料为阿司匹林（aspirin ）、对乙酰氨基酚（paracetamol ）、 咖啡因（caffeine ）以及一些有机或无机微量成分。本实验中，药片厚度为 2 到 3 毫米，具 有平整的表面和垂直的侧面。 如图 1 所示，该 ATR 附件使用圆锥形的锗晶体，并将晶体的尖端挤压于样品表面。样 品目标区域（region of interest ，ROI ）能够通过可见光学显