PAF受体拮抗剂筛选及其对巨噬细胞功能影响.pdfVIP

OFMD DISSERTATION 血小板活化因子及其拮抗剂的研究进展 factor,PAF)是一种具有广 摘要：血小板活化因子(Plateletactivating 泛生物活性的内源性磷脂类介质，可由肥大细胞、内皮细胞、巨噬细胞、多形 核白细胞等细胞产生。另外，体内多种细胞(如内皮细胞、巨噬细胞)表面含 有特异性的PAF受体，PAF与其受体结合从而产生一系列的受体后效应。生理 状念下，体内PAF主要参与细胞内信息传递和调节，与生殖、胎儿发育、分娩 和肾脏的作用联系紧密。在病理情况下，PAF可以促进血小板、中性粒细胞聚 花生四烯酸及代谢产物，从而增加血管通透性，促进血栓形成，诱发平滑肌收 缩，在炎症、哮喘、心脑血管微循环障碍、胃肠粘膜损害等一系列相关疾病的 发生发展过程中发挥重要作用。近年对它的基础生物学方面的研究不断深化， 它的受体信号转导机制逐步得到阐明，本文将对PAF的生物学活性、受体信号 转导机制、及拮抗剂的丌发应用等方面的研究概况作一综述。 关键词：血小板活化因子；PAF受体；信号转导；拮抗剂 一、PAF的构效关系 1、PAF的结构 使血小板活化、聚集、释放组胺和5．羟色胺的可溶性脂质，称之为血小板活化 因子。其后虽然证明PAF的作用远不止活化血小板，但命名一直沿用至今。同 期，Muirhead等2从大鼠肾髓质细胞中分离出一种类似于PAF的脂质，因该物 质在肾动脉兴所致大鼠高血压模型中，具有降压作用，故称之为抗肾性高血压 脂质。1979年证实2-4，这两种物质具有相同结构，即它们为同一物质。其化学 名称为：1．醚基．2．乙酰基．Sn．甘油一3．磷酸胆碱(Sn代表甘油骨架)，分子 量为1100，因在甘油骨架1位和2位上分别有醚键和乙酰键，故又有PAF酰 醚之称。 2、PAF的构效关系 在对PAF的配基进行了广泛研究之后，目前认为PAF主要存在下列构效关 可有效的引起血小板活化，降低血压及血小板减少，而Ct。链可使支气管收缩； OFMO DISSERTAT／ON 磷酰胆碱基团对生物活性很重要，它的最佳长度是从氨基端丌始炕基数n=3： (4)甘油基的空间螺旋结构特性及长度至关重要，而与取代基的空间排列无关， PAF有左旋和右旋两种异构体，但只有天然形成的左旋异构体具有生物学活性 6。另外，PAF的疏水部分与细胞膜表面结合，脂肪链插入膜内，从而导致膜流 动性和膜活动性改变‘5。 3、PAF的类似物 与PAF结构类似的某些物质，也具有与PAF相似的生物学活性：如抑制淋 巴细胞的趋化、减轻炎症反应、降血压、促使血小板聚集等，但其活性远较PAF 低，并易被PAF拮抗剂阻断。此类物质主要有：缩醛卵磷脂、缩醛脑磷脂、新生 途径中的PAFiU体(LySOPAF)、PAF氧化样磷脂。值得注意的是，PAF氧化样 磷脂是出自由基刺激产生的，不是通过酶促反应生成，其生物活性虽不如PAF 强，但当氧自由基强烈攻击磷脂前体时，可大量产生，并同样能发挥较强的生 物学活性作用，故在可产生氧自由基的炎性组织，缺血或再灌注损伤部位，它 的作用仍不可忽视9,10近年来发现在引起动脉粥样硬化的形成中起着关键作用 的氧化低密度脂蛋白中也含有类PAF的磷脂类物质，它能与多种细胞表面的 PAF受体结合并产生相应的下游信号，刺激巨噬细胞、单核细胞等的游走和释 放炎性介质，导致血管壁泡沫细胞的形成，产生动脉粥样硬化的早期症状“。 二、PAF的生理、病理作用 2．1PAF的生理作用 PAF是生理状态下一种极为重要的介质，和生殖、胎儿发育、分娩的作用 联系紧密。猿猴在发情期其精子中PAF的含量较平肘明显增高，人的精液中 PAF含量高则受_孕几率大。同时检测到人精液中还含有与PAF的灭活相关的 Lyso．PAF乙酰基转移酶和PAF乙酰水解酶，在受孕时如果去除它们。则PAF 的含量增加，精子的活动能力和受孕几率也都明显增加，PAF受体拮抗剂可以 降低精子的活性，阻止顶体反应，抑制卵母细胞的受孕佗。鼠的胚胎PAF的生 成量与胚胎发育成熟的时问关系密切，『E常情况下PAF随着胚胎的发育以恒定 速率(约为1．4．1．9)生成，在八倍体期和桑椹胚期它的生成速率猛增至7：同