R干乳剂研制.pdfVIP

中文摘要 R干乳剂的研制 摘 要 目的：随着临床器官移植工作的不断开展，免疫抑制剂在器官移植排 异反应的预防以及治疗中起着非常重要的作用。目前，开发疗效高，安全 低毒的免疫抑制剂成为药物研究的重点内容之一。R是一种新型的大环内 酯类强效免疫抑制剂，能够延长移植物的存活能力，并减少急性排斥反应 的发生。与环孢素等免疫抑制剂相比，其毒性低，免疫抑制活性更高，为 器官移植患者提供了一种新的治疗替代疗法。但由于R难溶于水，其在水 中溶解度仅为2．6mgl一，并且化学性质极不稳定，生物利用度低。因此， 本实验将其制备成稳定的干乳剂，增大R溶解度，提高R的化学稳定性， 增加其口服生物利用度，使临床用药更加安全有效。 emulsion)是一种新型的药物载体传递系统，以固体状 干乳剂(dry 态存在，通过适宜的方法除去o／w型液体乳剂中的水分，得到含油粉末制 剂。干乳剂具有普通乳剂和微乳的双重性质，在应用时与自微乳制剂一样 加水或遇消化道内的胃肠液能迅速再分散成为原来的液体初乳，具有自乳 化的特点。干乳剂能够提高难溶性药物的体外渗透性以及体内的生物利用 度，在制备时加入了少量的乳化剂和辅助乳化剂，不存在表面活性剂大量 使用的毒性安全问题。在储存过程中不会发生分层、破裂、转相等现象， 物理稳定性好，同时也能提高药物的稳定性。 方法：筛选适宜的油相，乳化剂和助乳化剂制备空白自微乳。对稳定 剂进行筛选，确定一种能够明显提高R稳定性的稳定剂。将药物及稳定剂 溶于乙醇中，将其与空白自微乳混合，后加入一定量水中，搅拌均匀用固 体辅料吸附分散，采用湿法制粒工艺制备乳剂颗粒，后置于真空干燥箱中 干燥，整粒，装胶囊。通过单因素考察，确定影响释药行为的主要因素， 筛选出最佳的处方和制备工艺。 质量评价及稳定性研究：考察干乳剂颗粒的外观，均匀度，流动性以 及加水后的再分散性及其粒径。并建立测定R干-$LN含量和溶出度的 HPLC分析方法。按照最佳处方制备R干乳剂胶囊，以外观、含量、溶出 度和有关物质为指标，分别进行影响因素实验和加速试验，对其稳定性进 中文摘要 行考察。 体内药代动力学研究：以市售固体纳米片剂作为参比制剂，以Beagle 犬为受试动物进行R的体内药代动力学研究。采用双制剂双周期自身交叉 血浆中药物R的浓度，与参比制剂进行比较，计算各药物动力学参数以及 相对生物利用度。 结果：根据单因素考察，确定了制备R干乳剂的最佳工艺及最优处方， 如下： 抗氧剂B：15mg；部分预交化淀粉：lg；淀粉：149。 料在此波长处对药物的检测没有干扰。由R干乳剂胶囊的标准曲线可知， 线性关系良好， 标准曲线方程为 在25～2251土g／ml范围内， 间精密度RSD为0．63％、0．71％、0．56％。 R干乳剂的质量评价及稳定性研究：由最佳处方制备的R干乳剂颗粒 流动性良好，复溶后粒径约为247～268nm。高温试验结果表明，R干乳剂 在60+2。C下放置10天，样品外观，复溶后粒径和溶出度无明显变化，有关 物质增长量为0．78％：高湿试验结果表明，R千乳剂在92．5％条件下放置10 天，样品外观，复溶后粒径和溶出度无明显变化，有关物质增长量为O．83％； 有关物质增长量为0．80％，未见明显增长；加速试验结果显示R干乳剂在 40+2。C放置六个月后，三批样品的外观、复溶后粒径及溶出度均无明显变 化，含量稳定，有关物质控制在2％以内，R干乳剂稳定性较高。 用3p97程序对测得的血药浓度数据进行处理，得R干乳剂胶囊和参比制 h，2．28 h， 剂的药物动力学参数，分别为：tl，2(仅)：1．07 h；tit2(D)：14．26 l7．68 h，1．07h；C(ma)【)：46．05ng／mL,38．90ng／mL；AUC： h：T(peak)：1．24 1 268．4(ng／mL)水h，21．7(ng／mL)木h。 结论：按最优化处方制备的R干乳剂，物理和化学稳定性均较高，