高胆固醇和贝特类化合物分别通过LXR、PPARα增加大鼠胆汁酸的合成.pdfVIP

中文摘要 Q增加 高胆固醇和贝特类化合物分别通过LXR、PPAR 大鼠胆汁酸的合成 摘 要 目的 胆汁酸在肝中的合成是胆固醇排出体外的重要途径。肝 内有“经典(中性)”和“替代(酸性)”两条胆汁酸合成途径。 胆固醇或通过经典途径在内质网经限速酶胆固醇70【．羟化酶 (CYP7A1)的作用生成70【．羟胆固醇，或通过替代途径在线粒体 30【．、12Q一以及侧链27．的羟化、连接辅酶A生成三羟(或二羟) 物酶体，侧链经三羟基粪甾烷酰C啦氧化酶(Acox2)氧化脱 氢、D一3．羟脂酰辅酶A脱水酶／D一3一羟脂酰辅酶A脱氢酶(D． 双功能蛋白，D-bimnctional protein，DBP)加水、再脱氢以及 Scpx硫解酶的硫解，脱下一分子乙酰CoA，最终生成胆酸或 化鹅脱氧胆酸羟化生成胆酸，决定着胆酸和鹅脱氧胆酸的比 例。 X 核受体LXR(1iver receptor)被其天然配体氧化甾醇或 mRNA表达，加速胆汁酸的合成。高胆固醇条件下可通过此 途径增加经典途径胆汁酸的合成，促进胆固醇向体外排出。 但此时替代途径胆汁酸的合成有无变化?胆汁酸合成途径中 mRNA表达是否随胆汁酸合成增加而 所涉及的Acox2和DBP 中文摘要 一 增加呢?未见报道。 Proliferator 过氧化物酶体增殖物激活受体0c(Peroxisome Activated cc，PPAR0【)是核受体超家族的一员，它被 Receptor X Feno助rate等配体激活后，先与IⅨR(retinoid recptor)形 成异二聚体，再作用到下游基因的顺式元件上，激活与脂肪 酸分解代谢有关的酶如过氧化物酶体棕榈酰CoA氧化酶 (Acoxl)等的基因表达，调节脂肪酸的代谢。近年的研究结 果表明，PPAR0【除了与脂肪酸的代谢有关外，也与胆固醇的 成。我们以前的实验也发现，PPAR0c激活剂可以增加正常大 鼠肝脏CYP7A1和DBPmIⅢA的表达，增加胆汁酸的合成。高 胆固醇条件下，大鼠的PPAR0【是否可通过调节与胆固醇侧链 氧化有关酶的基因表达而调控胆汁酸的合成?PPAR仅被激活 后是否通过其下游基因LXR而引起与胆汁酸合成有关的酶蛋 白基因表达增加，而调控胆汁酸的合成?未见报道。 在本试验中，我们用高胆固醇饮食造成大鼠高胆固醇血 胆汁酸的变化以及胆汁酸合成经典途径中关键酶CYP7A1、替 代途径中CYP27A1 mRNA的表达的变化，探讨在高胆固醇和激活了PPAR仅的条件 下，胆汁酸合成代谢的哪些途径发生了变化以及PPAR0【是否 参与胆汁酸合成代谢的调节。 方法 1动物分组及取材 将15只三月龄雄性一SD大鼠，随机分为两组，一组为5 只，给予普通饮食，为对照组(CON组)，；另一组为10只， 中文摘要 给予高胆固醇饮食(含2％胆固醇，lO％猪油)。在第13周， mmol／L)后，换为普通饮食。原高胆固醇饮食组再随机分为两 组，其中一组每天固定时间非诺贝特(Feno舶rate)灌胃 普通饮食组(CBD组)。对照组和转普通饮食组每天给予非 诺贝特的溶解剂灌胃。各组均自由食水。连续灌胃两周后处 死，于被处死前三天分笼饲养，每天上午9时收集粪便，用 于粪胆汁酸测定。大鼠禁食不禁水一晚，次日，颈动脉插管 收集血液，分离血清，用于血清胆汁酸测定；肝脏置液氮中， 于。