以化学结构为导向与药物设计与开发.docVIP

以化学结构为导向的药物设计与开发 方陵生/编译 卡蒂亚·卡迪谢维斯基（Katya Kadyshevskaya ）的斯克里普斯GPCR网发现的G蛋白耦合受体和它的七个跨膜区 ● 林道会议重要发言人之一的布赖恩·科比尔卡（Brian K. Kobilka）认为，了解G蛋白耦合受体的结构可帮助药物的设计开发，但这一切又是怎么进行的呢？ 医学上深有造诣的布赖恩·科比尔卡感觉，自己在今夏的林道会议上“就像一位刚加入化学俱乐部的新人”，但实际上，几乎每一位与会者对他获得诺奖的成就——G-蛋白耦合受体（GPCR）的研究发现都已经非常熟悉了。用美国北卡罗莱纳大学结构生物学家布赖恩·罗斯（Bryan Roth）的话说，这一研究成果“已经彻底改变了新的GPCR药物开发的途径”，并可能为许多疾病的治疗提供新的方法。 2012诺贝尔化学奖得主科比尔卡 GPCRs可对体内几乎所有细胞发出的各种信号进行调节，包括荷尔蒙激素、神经递质、离子、气味分子，甚至还有光线。在被匹配的分子（或配体）激活后，GPCRs产生结构性变化，引发细胞的一连串连锁反应。以GPCR家族的不同成员为靶标开发的药物，可产生各种大的生理效应。例如，β受体阻滞剂能减缓心率、抗组胺药可以预防过敏反应、安定药可调节神经传递等。因此，GPCRs给药物设计带来了无限的可能性。事实上，正是GPCRs对于重症护理药物研发的重要性，吸引着科比尔卡走出临床门诊进入了实验室。 科比尔卡和罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz，2012年诺贝尔化学奖得主之一）的研究揭示了GPCR家族的常见结构及其变异成员。澳大利亚莫纳什大学的药理学家阿瑟·克里斯托泼罗斯（Arthur Christopoulos ）认为，将生物学上的数据转换为药物发现上的进步，需要“生物学家和化学家的密切合作”。目前，很多研究人员都在致力于利用GPCRs的新的信息，以结束“钝锤”药物一统天下的局面。克里斯托泼罗斯也是其中之一。 这项研究已经超越了学科界限。研究人员希望设计的以GPCRs为靶标的新的药物，可提供更有效的治疗和更多的选择性，并尽可能地消除药物的副作用。正是基于这些新的知识，药物化学家开始设计绑定到某个特定受体上的新的配体，可比现有药物更有效地改变受体的活动。 由于2008年建立的斯克里普斯GPCR网的努力，被破解的GPCR结构的数量正在迅速增加。斯克里普斯GPCR网是一个大型的网络协作项目，涉及十多个研究所和工业实验室，其目标是在2015年前至少确定15个 GPCRs的特点，目前已经破解了13个 GPCRs结构：药物开发的精确工具 药物研发是一个缓慢而昂贵的过程。进入临床试验第一阶段的药物，最终只有5%不到能够获得美国食品和药品管理局（FDA）的批准，每种药物的开发成本估计接近10亿美元。直到不久之前，人们对包括那些以GPCRs为靶标的大多数药物的构成结构和其生物学原理的理解还都十分有限。 GPCR药物开发最成功的例子是那些能通过如肾上腺素和复合胺等小分子激活的受体，如于45年前获得批准的肾上腺素受体显效药舒喘宁，至今仍然是治疗哮喘最有效的药物之一。但开发能与大的蛋白质或配体结合的有药物属性的小分子则是一个很大的挑战。由于GPCRs家族之间的相似性，很难鉴别选择的药物是否会产生意料之外的非目标行为。 如果研究人员能够反过来从受体结构入手，将有助于促进新药物的开发工作，即利用受体绑定的结构信息反馈到虚拟筛选程序中，通过识别每个受体绑定的特定区域，可以设计出具有高度选择性的配体，这也是靶向药物开发的第一步。“这些方法将导致候选药物高度优化并提高药物开发的效率。”英国靶点药物开发公司Heptares Therapeutics首席科学官菲奥纳·马歇尔（Fiona Marshall）说道。 马歇尔认为，GPCRs将逐渐成为一些罕见疾病治疗药物的开发目标（对于这类疾病目前几乎无任何有针对性的药物）。所谓的“孤儿受体”（即GPCRs的自然配体目前还属于未知）也是具有吸引力的药物靶标。Heptares正在对最近摆脱了“孤儿受体”之名的受体进行研究，确认了GPR39的促效药（GPR39参与胰岛细胞功能，一直是糖尿病治疗的目标之一）。马歇尔解释说：“这种受体特别的意义在于，它有可能阻止糖尿病的发展。”此外，Heptares公司正在与其他制药公司合作，使用稳定的纯GPCR制剂产生的抗体激活或抑制受体活动，这类治疗性抗体药物具有许多优势。“一些具有特异性的抗体作用持久，可与其他形式的药物配合用于癌症治疗。”马歇尔说道。一些公司开发的许多类似的抗体已经用于临床，例如，东京一家生物科技公司开发的药物mogamulizumab（商品名为Poteligeo），在日本已被批准用于治疗成人T细胞白血病。 GPCRs研究：改变世界医学的未来