基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与病毒性心肌炎心肌纤维化.docVIP

摘要】 心肌纤维化是病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化的重要环节，由心肌胶原代谢失衡引起，近年来基质金属蛋白酶及其组织抑制因子（MMPs/TIMPs）这一胶原降解系统比例失调造成病毒性心肌炎中胶原合成降解代谢紊乱并导致心肌发生纤维化。 【关键词】 病毒性心肌炎； 心肌纤维化； 基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制因子 Relationship of matrix metalloproteinases and their inhibitors with myocardial fibrosis in viral myocarditis WANG Juan, CHENG Zhiqing. Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Zhejiang Hangzhou 310053, China Abstract： Myocardial Fibrosis, caused by the imbalance of collagen metabolism, is crucial for the transformation from viral myocarditis to dilated cardiomyopathy. Recently, it is demonstrated that matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors (MMPs/TIMP), as a collagen degeneration system, are related to the imbalance of collagen metabolism to the formation of myocardial fibrosis. Key words： Viral myocarditis; Myocardial fibrosis; Matrix metalloproteinase/tissue inhibitor of metalloproteinase 近年来,病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）的发病率有上升趋势， VMC最常见的病因是柯萨奇病毒B3(CVB3)，其中约有13％病毒性心肌炎的患者转化为扩张型心肌病，心肌纤维化则是二者重要的转折点。心肌纤维化(myocardialfibrosis, MF)是指胶原浓度明显升高或胶原容积分数明显高于正常值。其主要的特征为成纤维细胞数目增多和心肌细胞外间质胶原过度沉积,各型胶原比率失调(Ⅰ/Ⅲ型胶原比率增加)和排列紊乱。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）和组织金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMPs）是胶原的降解系统，在病毒性心肌炎发生心肌纤维化的过程中起到了重要的作用。 　　1 MMPs/TIMP 概述 MMPs是一组由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等合成分泌,参与细胞外基质降解的一类锌、钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族,是细胞外基质降解的生理调节因子,在细胞外基质的破坏与降解过程中起重要作用。 迄今为止,已发现近20种MMPs成员,为一超家族,按MMPs底物分类,为胶原酶（MMP1、MMP8和MMP13）、明胶酶（MMP2和MMP9）、基质溶解素（MMP3）和膜型（MTMMPs）。MMP1作用底物为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅹ型胶原及明胶；MMP13的主要作用底物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；MMP2的主要作用底物为明胶和层粘连蛋白,以及Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原和纤维连接蛋白、弹性蛋白；MMP9的主要作用底物为明胶和蛋白聚糖,以及Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原和纤维连接蛋白、弹性蛋白；MMP3的主要作用底物为蛋白聚糖、纤维连接蛋白、明胶以及Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ型胶原。MMPs可以基础表达，也可以由多种因素诱导表达，其生物合成及活性调节发生在以下多个水平：基因转录调节，酶原的活化；MMPs 的特异性抑制物。 组织金属蛋白酶抑制因子（TIMP）是近年来发现的抑制MMPs活性的一组多功能因子家族, 现已发现4种，分别命名为TIMP1、TIMP2、TIMP3、TIMP4。MMP与TIMP以1∶1的比例形成MMPTIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合，抑制MMP的活性，降低胶原的降解。 正常情况下心肌间质胶原处于不断更新的过程中，既有胶原的新生，又有胶原的降解，以保持ECM的稳定。MMPs的异常参与了许多心血管疾病的发病过程，MMPs的表达和活性过度增强或MMPs/TIMPs比例失调，可导致正常的心肌胶原蛋白