人类免疫缺陷病毒耐药性的研究进展.pdfVIP

·综述与讲座· 人类免疫缺陷病毒耐药性的 研究进展 林彬，孙晓光。苏生利。林琳，陶小润．傅继华’ (山东省疾病预防控制中心，济南250014) 关键词：人类免疫缺陷病毒；耐药 中图分类号：R512．91文献标志码：A 文章编号：10ff2-266X(2010)51-0114-03 人类免疫缺陷病毒(I-HV)为艾滋病病原体，具有高度变2三种主要与抗病毒治疗有关的耐药变异 2．1 NRTI 异的特点。抗逆转录病毒药物在控制HIV进一步传播、延 NRTI在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍 长患者寿命及提高生存质量方面有显著作用¨．2J。目前，经 生物，成为HIV．1核苷类逆转录酶(aT)底物的竞争性抑制 过美国FDA批准的艾滋病抗病毒治疗药物共6大类32种，剂。抑制RT活性，阻碍前病毒DNA合成；并由于在结构上3’ 包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRⅡ，8种)、非核苷类逆转录位缺乏羟基，在他们结合到前病毒DNA链的3’末端时，不能 酶抑制剂(NNRTI，4种)、蛋白酶抑制剂(PI，9种)、融合抑制再进行5’一3’磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延 长，抑制HⅣ复制。当耐药突变发生后，通过影响NRTI与 剂(n，1种)、CCP5拮抗剂(1种)、整合酶抑制荆(II，1种)； 另有联合抑制剂8种。但mV耐药毒株的发生与传播已成为 艾滋病防治工作面临的新问题。现就HIV耐药产生、耐药对 出去，产生耐药。AZT是第一个上市的抗艾滋病药物(1987 病毒复制的影响、耐药检测等方面的研究进展进行综述。 年)，临床应用时间较长，单个氨基酸取代可引起高度耐药的 1耐药产生的原因 耐药性是指病毒对某种药物敏感性降低，药物抑制病毒 的取代¨j。这些AZT耐药突变亦可对d4T、ddI有不同程度 50％或90％生长浓度上升几倍至几十倍以上。I-HV耐药是 由HIV高度复制、高度变异及患者长期服药所致。 1．1诱发耐药HIV感染的特征是高水平的病毒复制和更 新。在多数未治疗的刖感染者体内，淋巴组织中被感染 细胞的总数为1×107—1×10‘个，慢性感染期该数目较稳 从Q151M变异开始，此后，其他变异就会逐渐积累。增加耐 定，一方面被感染的细胞半衰期短(1—2d)，另一方面病毒 药的程度和增强酶的活性。在AZT突变的基础上，还可发 不断复制、感染新细胞。复制过程中由于唧逆转录酶缺 生插入或缺失突变№J，产生高度耐药(l000倍)。其他 000—5 NRTI亦可引起单个取代的耐药突变及交叉耐药，3TC引起 乏校读功能，平均每2 000个碱基中即可产生1个错 配。导致被感染个体中的病毒变种非常多，病毒群具有高度 异质性H】。同时，基因重组又增加了该种异质性。在一个 ddl有轻度交叉耐药，分子机制为此突变RT的巨大的侧链 HIV感染者体内存在的所有HIV变种形成了一个“病毒准 种”，其中适应性最强的病毒为优势种，基因变异是随机的， 聚合反应。3TC的耐药变异可逆转齐多夫定耐药株，使其恢 但在药物选择压力下，能在药物存在情况下继续复制增殖的 复对齐多夫定的敏感性，并可延缓齐多夫定耐药变株产生。 病毒株会迅速成为患者体内的优势种，从而导致所谓的诱导 疗效影响不大，故3TC+AZT为HAART常用组成部分。 耐药…。 1．2初始耐药多数耐药株是经过治疗后产生并传播的， 2．2 NNRTI1INNRTI是小分子，对逆转录酶的催化疏水 口袋部位具有很强的亲和性，与逆转录酶结合后影响酶的适 亦有一些病毒株对一些药物天然有耐药性。第1个抗HIV 应性，阻碍酶DNA的合成。NRTI治疗失败后产生选择性耐 的药物齐多夫定在临床应用的第6年(1993年)即发现对该 药变异位点均在这些复合物的口袋靶部位，变异后酶与药物 药原发耐药的HIV感染患者