工艺用水系统检查要点[系根据美国FDA检查指南整理].docVIP

工艺用水系统检查要点 系根据美国FDA检查指南整理（供参考） 系统设计要点 1 按生产产品的类型设计 需控制无菌、热原的注射剂，其药液配制、设备器具的最后冲洗应用注射用水；有无菌、热原要求的部分眼科冲洗液和吸入剂要用注射用水，大多数眼科产品和吸入剂用纯化水；局部用药、口服制剂、化妆品用纯化水。 用于生产注射剂的非无菌原料药，其精制用水必须控制微生物及内毒素，水系统应验证，确保微生物及内毒素的污染达到最低程度。 2 系统温度 系统保温（65~80℃）能自身保洁。 3 系统循环 不同产品需要不同质量的水。循环流动的水不易受污染。质控部门应根据对微生物敏感的产品制定微生物限值，从而对其所用水作出控制。 不循环水系统的水每天放空，系统中不应有水滞留的部位。 系统验证 1 系统安装确认 文件准备-流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP 装置确认-对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况 管道确认-焊接质量、清洗（纯化水、碱液、冲洗）、钝化、消毒 仪器仪表确认-准确度、灵敏度 2 系统运行确认 检查设备运行-按设备逐个检查 操作参数检测-按设计和操作手册检测 检查管路管件-管道、阀门、密封圈 3 系统验证 验证时间-一周（5天或7天）为一周期，连续3次 取样频率-储水罐、总送回水口天天取，各使用点一周期1次，连续3次 合格标准-按药典（见附件） 4 系统监控 取样点水质不合格应重新取样验证 验证合格后，应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次，最远点每天1次 管道每周用清洁蒸汽消毒1次 系统改建、长期停产后要重验证 附：中国、美国、欧盟药典对纯化水、注射用水部分控制指标 纯化水 中国药典 美国药典 欧盟药典 对电导率、总有机碳（TOC）、内毒素、微生物均无控制指标 内毒素不控制 总有机碳（TOC）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率应符合规定 内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳 同美国 微生物 同美国 电导率 ＜1.3μs/cm 注射用水 中国药典 美国药典 欧盟药典 内毒素＜0.25EU/ml 内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳（TOC）＜0.5mg/l 微生物＜10cfu/ml 电导率应符合规定 内毒素 同美国 总有机碳 同美国 微生物 同美国 电导率 ＜1.1μs/cm 微生物限度 注射用水 应为无菌、无热原。但因在非无菌区取样，可能会有少量菌，FDA规定的工作极限值为 微生物＜10cfu/100ml，热源＜0.25EU/ml。超过该值时应调查原因，并予以记录。 注射用水取样量不得少于100ml，以100～300ml为宜。 纯化水 水中微生物衣服在管道和罐壁上会形成生物膜，可不断脱落微生物。由于它不是均匀分布在水中，所以一次取样结果并不能真实反映水中污染情况。制定水的为微生物限度要按产品用途及生产过程，FDA要求，微生物100cfu/ml。 注射用水系统 审查注射用水系统必须关注水的预处理。原水质量常受季节或系统装置的变化而变化。一个好的水系统应能在极端情况下保持正常运转。应定期监测原水质量。 蒸馏器 重点审查蒸馏器受内毒素污染的环节，如由于供水阀及蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水中、停运后冷凝器中注射用水的滞留、水预处理中没有反渗透或超滤、装置操作维护不当等，都是内毒素超标的原因。 热交换器 防止因冷凝器的泄漏引起水污染的措施主要有： 装压力表，检测压力差，保证清洁水一边永远保持较高压力； 采用双重管壁的热交换器。设置在食用碘的热交换器，由于不用时冷却水不通过热交换器循环，冷却水端潮气与空气混合使不锈钢发生腐蚀，要求冷凝器不用时不要放掉冷却水。 贮罐 贮罐上的排气过滤器是检查重点。要提供现场测试排气过滤器完整性的方法。检查贮罐是否保持密封，无泄漏。 泵 如果泵不是连续运转的，要检查泵体最低点是否装有排尽水的装置，水在泵内滞留是水污染重要原因。 管道 是否使用内壁高度抛光的优质低碳不锈钢。如使用PVDF（聚偏二氟乙烯）管道，需要适当支撑，以免受热下垂引起滞留或泄漏。 检查管道是否有死角。管道连接应使用快开卫生接头或焊接。 检查并评价管道清洗方法。 纯化水 许多关于对注射用水的检查也适用于纯化水。 水系统中的臭氧或紫外线消毒，微孔滤膜过滤等装置，其使用方法和效果要验证，并有按SOP操作的记录。因为未经验证或未按SOP操作，会给水的安全使用带来潜在的危险（臭氧在水中浓度应为0.45mg/l，最大存留时间为5～6个小时。紫外最大杀菌能力为90%） 纯化水系统宜循环。未循环时，如能提供控制微生物方法的验证数据（如每天用80℃热水冲洗所有出水口），并按相应SOP操作的，也可被接受。 检查策略 检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制