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激素抵抗型哮喘发病机制研究进展 _医学论文 激素抵抗型哮喘发病机制研究进展 _医学论文 ［摘要］　激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。综述了近5 a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。 　　 　　随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)［1］。糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物［2］。如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。 　　激素抵抗型(steriod-resistant, SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40 mg·d-1)治疗1 wk(一般为7～14 d)后，其1 s用力呼气容积（ FEV1)的改善率（实测值／预计值）不超过15 ％的哮喘。如FEV1改善率超过25 ％则为激素敏感型（ steriod-sensitive， SS）哮喘。其余为激素依赖性哮喘。与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体（GR）异常有关。现一般从发病机制上将SR哮喘分为原发性和继发性2种。 　　原发性SR哮喘　原发性SR哮喘是由原发性GR亲和力异常造成的，为激素受体病，因GR缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。Diana等［3］对1例6 a男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸（DNA）序列研究表明，其染色体2317位点第729个氨基酸上A突变为D，氨基酸代码ATT变为DTT。在分别转染野生型人GR与人GR-I1e729的COS-1细胞株上，其GR解离平衡常数（Kd）各是（0.799±0.068） nmol·L-1和（1.54± 0.06） nmol·L-1（P＜0.01）。说明GR激素结合区的突变可能是原发性SR哮喘的发病原因之一。 　　继发性SR哮喘　继发性SR哮喘是由于继发性GR缺陷，使GR与激素或（和）特异性DNA结合部位的亲和力下降等异常所致。其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降。其发病机制可能为： 　　1　细胞功能异常　通过在SR哮喘发病机制中可能起作用的细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等研究表明，T淋巴细胞起关键作用。Sher等［4］研究发现，哮喘病人不论是SR哮喘还是SS哮喘，都有T淋巴细胞GR缺陷，只是SR哮喘下降的程度比SS哮喘明显。大多数SR哮喘的GR缺陷局限于T淋巴细胞，仅极少数不只限于T淋巴细胞。Joseph等［5］通过几种激素不同浓度时对SR哮喘和SS哮喘中T淋巴细胞的作用发现，SR哮喘中半抑制浓度(IC50)大约是SS哮喘的100倍，且在氢化可的松和布地奈德的治疗中有统计学意义。生理浓度的氢化可的松不能抑制SR哮喘中植物凝集素（PHA）诱导的T淋巴细胞分化，但对SS哮喘的T淋巴细胞有显著抑制作用，说明内源性氢化可的松可能对抑制SR哮喘病人气道炎症无效。也说明，激素抵抗是T淋巴细胞在基础水平上仍处于活化状态，使得激素的作用不敏感。孙永昌等［6］发现泼尼松治疗前SR哮喘和SS哮喘病人血清中可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)的水平均显著高于正常对照组(P＜0．001），说明哮喘病人外周血T淋巴细胞处于活化状态。泼尼松治疗后SS哮喘中sIL-2R水平显著下降，但SR哮喘的sIL-2R无明显变化。泼尼松对SR哮喘中T淋巴细胞增殖的抑制作用显著低于SS哮喘。但氧化苦参碱(oxymatrine）和胸腺免疫抑制物对T淋巴细胞增殖的抑制作用在2组之间无显著性差异。说明T淋巴细胞对激素的反应性降低及由此引起的T淋巴细胞持续活化是SR哮喘的免疫特点。 　　2　细胞因子调节异常　Jeffey等［7］通过在体外培养发现，与正常组相比，SR哮喘病人的外周血单个核细胞（PBMC）单独培养24 h后，其PBMC中GR亲和力明显下降，且培养48 h后可恢复正常。但加入白细胞介素- 2（IL- 2）和白细胞介素-4（IL-ampnbs p4）培养后其GR亲和力的下降却无明显改善，且此IL-2和 IL-4的作用可被γ-干扰素（IFN-γ）阻止。IL-2和IL-4协同作用使T淋巴细胞的GR亲和力和T淋巴细胞对激素的反应性下降。这说明在哮喘持续炎症过程中，某些细胞因子可能使GR对激素的反应性受损。激素不能抑制他们诱导的T淋巴细胞分化和细胞因子的分泌。Leung等［8］认为SR哮喘可能与辅助性T淋巴细胞亚群（Thl／Th2）细胞因子基因表达的改变