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钙／钙调蛋白在LQT综合征与 肥厚心肌室性心律失常发生中的靶点作用 博士研究生 b军 博士生导师 王琳 教授 日U 青 恶．性心律失常是心源性猝死的主要原因，其防治是一个世界性公 共卫生的重点与难题。迄今为止，抗心律失常药物仍是恶性心律失常 防治的主要手段。然而，CAST试验等众多循证医学结果显示，某些 抗心律失常药物尽管能有效抑制心律失常，却不能降低、甚至增加患 病人群的死亡率，其主要原因之一是这些抗心律失常药物在发挥治疗 作用的同时，亦可促发新的心律失常，甚至猝死。这使得临床医生在 应用现有抗心律失常药物治疗恶性心律失常时常常面临进退两难的 困境。理想的抗心律失常药物应该是既保持抗心律失常的有益作用， 又不促发新的恶性心律失常。因此，积极寻找新的抗心律失常治疗靶 点，对于恶性心律失常和心源性猝死的防治具有重大的医学价值和深 远的社会意义。 研究显示，几乎所有以恶性心律失常为特征的心脏疾病中均存在 心肌细胞内钙稳态失调。尤其在长QT综合征、心肌肥厚等以触发性 心律失常为特征的病理情况中，胞内钙增高直接与后除极及其所触发 的室性心律失常相关联。但是长期以来，以细胞内钙系统作为室性心 律失常治疗的靶点并未受到重视，这主要是因为胞内钙增高作为单独 的因素可能并不足以触发心律失常，而胞内钙与心律失常之间相联系 的分子信号机制远未阐明。胞内钙的调控是一个复杂的过程，从这个 过程中去寻找有发展前景的抗心律失常靶点值得关注。 维拉帕米是一种最早应用于临床的L型钙拮抗剂，在临床上除对 4 某些特殊室性心律失常有特效外，对大多数室性心律失常无效。但是， 床，却少有见到药源性TdP和晕厥的发生。在另一项研究中，一种 合并有钾通道和钙通道阻断作用的新型III类抗心律失常药物 III类抗心律失常药物。这些观察结果提示，合并钙通道阻滞作用后， 可能会减少奎尼丁等药源性触发性心律失常的发生。这种猜想目前尚 无实验证据的支持和背后机制的探讨。 在胞内钙失调与一心律失常之间相关联的通路中，某些环节可能起 所介导的胞内钙一钙调蛋白一钙调蛋白依赖性蛋白激酶这条信号通 路，在胞内钙平衡的调控中可能居于中心地位。当各种病理原因导致 胞内钙负荷增高时，过度激活的钙调蛋白通过作用于钙调蛋白依赖的 蛋白激酶等信号分子，将胞内钙增高的信息转化为离子通道的调控信 号，在触发后除极及其相关的恶性心律失常中可能起关键作用。目前 临床上应用较广的一种抗心律失常药物胺碘酮，其中亦含有阻断钙调 蛋白一钙调蛋白依赖性蛋白激酶这条信号通路的作用，有人认为其致 心律失常作用低的药理特性可能部分与此相关。因此，研究胞内钙一 钙调蛋白一钙调蛋白依赖性蛋白激酶这条通路在触发性心律失常中 的作用，或可为抗心律失常寻找到一个有用的靶标，或者提供一个有 益的探索方向。 基于上述临床和基础背景，我们设计了该课题，旨在探讨钙一 钙调蛋白一钙调蛋白依赖性蛋白激酶这条信号通路在触发性心律失 常中的作用以及将其做为抗心律失常靶点的潜在价值。全文分三部 分：第一部分，探讨钙拮抗剂维拉帕米对长QT综合征室性心律失常 的影响，为临床上奎尼丁和维拉帕米合用的合理性做一评估：第二部 分，探讨钙调蛋白拮抗剂对LQT综合征尖端扭转型室性心动过速发 生的影响，旨在钙调蛋白在LQT综合征室性心律失常发生中的作用； 第三部分，探讨钙调蛋白．钙调蛋白激酶Ⅱ通路在心肌肥厚兔心肌组 织中的变化，以及阻断钙调蛋白一钙调蛋白激酶II通路对肥厚心肌室 性心律失常发生的干预作用。进行这项研究的出发点在于，为从钙／ 钙调蛋白这条信号通路中寻找有用的抗心律失常靶点提供理论基础 和实验依据。 中英文摘要 第一部分 钙拮抗剂维拉帕米对长QT综合征室性心律失 常的影响 背景与目的 SOPAT试验中，奎尼丁和维拉帕米制成合剂用于临床， 能减少药源性多形性室速的发生。一些临床个案亦显示，维拉帕米能 抑制长QT综合征相关性多形性室速。本部分研究旨在从在体、离体 和单细胞水平探讨钙拮抗剂维拉帕米对奎尼丁相关性长QT综合征模 型室性心律失常及复极时程的影响。 方法与结果 在体模型中，以奎尼丁(