生殖激素多肽在肿瘤靶向治疗研究中的应用.pdfVIP

对于复发性卵巢癌，临床上往往会因患者迫切的生存愿望和要求，不顾实际情况，给予化疗治疗。 因患者多为耐药、顽固、难治性疾病，化疗疗效甚微，常常是一个无效的、过度的治疗。临床医生注意 上述警示点，给患者一个提高生活质量的恰当的化疗。 5．结论 肿瘤的治疗应当恰如其分。任何治疗都应准确、及时，既不浪费资源，患者又可受益。现在，新医 改正在积极推动临床路径和单病种收费制度，有望更好地避免过度治疗。我们要记住希波克拉底的忠 告，永久“不要在病人身上做得过多”! 17．生殖激素多肽在肿瘤靶向治疗研究中的应用 复旦大学附属妇产科医院上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室(200011) 张晓燕徐丛剑 【摘要】 靶向治疗能够特异性的针对肿瘤某些特定分子，在提高药物对肿瘤细胞杀伤力的同时，显著减少药物对 正常组织的毒副作用。因此，肿瘤治疗研究的焦点逐渐转向具有选择性和靶向性的治疗药物开发。靶向策略之一是利用 肿瘤细胞表达的受体作为靶点，肿瘤特异性配体作为靶向头基，借助受配体的特异性结合，将药物递送人肿瘤细胞。考 虑到生殖激素受体在机体分布相对局限，这就使得将其作为肿瘤靶向治疗的靶点，将相应结合片段作为靶向头基成为可 能。近年来肿瘤学家们已研制出了多种由生殖激素多肽介导的肿瘤靶向治疗策略，部分已进入临床试验。本文将讨论基 于促性腺激素释放激素、卵泡刺激素、黄体生成素和人绒毛膜促性腺激素受配体的肿瘤靶向治疗策略。 【关键词】 肿瘤；靶向治疗；生殖激素；药物递送；多肽；受体 尽管近年来肿瘤的治疗手段，无论是手术、化学药物治疗、放射治疗，还是内分泌、生物治疗都取 得较大的发展，但是多数晚期恶性肿瘤的生存率并没有得到显著改善。原因之一是许多治疗手段缺乏组 织选择性。造成无关的毒副作用，进而限制了药物的应用。因此，如何在加强药物疗效的同时减少毒副 作用成为肿瘤治疗研究的重点之一。靶向治疗具有较强的目的性，是实现这一目标的可能手段之一。它 能够特异性的针对肿瘤某些特定分子，在提高药物对肿瘤细胞杀伤力的同时，可显著减少药物对其他无 关组织的毒副作用。 靶向治疗的策略之一是将特异性识别肿瘤细胞的多肽或抗体作为靶向头基，将肿瘤细胞表达的受体 作为靶点，选择性递送细胞毒性药物进入癌细胞。从而增加肿瘤组织中的药物浓度，减少其他部位的药 物浓度．即受体靶向治疗。 受体靶向治疗的关键点在于所选择的靶位点和配体分子。目前应用较多的单抗介导的靶向治疗，多 由肿瘤相关抗原或细胞因子制备。由于靶抗原在动物体内是肿瘤特异性的。而在人体内仅具有肿瘤相关 性，使得实际应用中特异性较差．且具有较强的免疫原性和种属选择性，而人源化抗体的制备又较为复 杂。与单抗相比，多肽分子质量较小，易穿透肿瘤细胞，免疫原性较弱，而且制备较为简便，因此在靶 向治疗研究中的应用越来越广。 另一个关键因素是选择合适的受体作为靶位点。理想的肿瘤靶向给药系统应该是仅作用于拟定的肿 瘤细胞靶点，而不作用于无关细胞的相同靶点。因此．所选择的受体最好是在肿瘤和无关组织中具有不 同的表达模式，比如表达率和表达密度上应具有显著差异。 生殖系统，相关受体也主要分布于生殖系统。其中，黄体生成素释放激素(1uteinizing hormone．LHRH)、卵泡刺激素(folliclestimulating hormone． LH)的受体在多种肿瘤组织和细胞中也有表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌等。由 一156— 于这些受体在机体分布相对局限，基本集中于生殖系统，将其作为选择性破坏肿瘤细胞的靶标，可能更 具治疗价值。因此，许多学者就此开发了相应的靶向治疗药物，部分药物已经用于临床试验。本文将对 生殖激素多肽在肿瘤靶向治疗研究中的应用进行简单回顾。 一、生殖激素受体作为靶位点 1．促性腺激素释放激素(GnRH)及其受体 GnRH是由下丘脑弓状核神经细胞合成和分泌的十肽激素，通过下丘脑垂体门脉循环输送到腺垂 体，与腺垂体促性腺激素细胞膜上的GnRH受体特异性结合，调节垂体促性腺激素的合成和分泌，从而 在生殖轴中发挥关键作用。 经典的神经内分泌理论认为．腺垂体促性腺激素细胞是GnRH唯一的靶细胞。但是已经发现垂体中 许多非促性腺激素细胞及垂体外组织也表达GnRH受体，如子宫内膜及肌层、卵巢、输卵管、胎盘、乳 腺、外周血单核细胞甚至消化系统，GnRH通过旁分泌和自分泌的方