药物基因组学%3a优化器官移植受体免疫抑制治疗地新策略.pdfVIP

了免疫耐受仍然存在着慢性排斥反应。而这些问题不是我们解决r移植物耐受问题后而能自行解、庚的。 即使我们有了各种诱导免疫耐受的手段，但是摆在我们的面前的问题是选择什么样的病人来诱导免疫耐 受。关于这个问题我们目前还有很多争论，但是一般的观点认为儿童和老年移植病人是比较好的对象。 前者可能免疫机能还没有发育完善，后者可能是由于免疫机能开始退化。 最后对不同移植物将采取不同的免疫耐受战略。肝脏比较容易诱导免疫耐受，肾脏其次，而皮肤相 对比较困难。现在各种诱导移植物耐受的方案正在不断的实践中，我们希望通过总结成功和失败的经 验，最终能够找到一种移植物长期存活的方法。 药物基因组学-优化器官移植受体免疫抑制治疗的新策略 第三军医大学西南压院全军肝胆外科研究所 中国人民解放军西南肝胆外科医院 陈耿董家鸿 index，TI)异常狭窄的免疫抑制剂来说，如何在治疔效能和毒副作用两 对于治疗指数(therapeutic monitoring，’rDM)作为一种有效的手 个方面取得平衡一直是一个难题。治疗药物监测(therapeuticdrug 段，已经广泛应用于临床，但其对病人的预后仍缺乏有意义的影响。在很多时候，即使免疫抑制剂浓度 在治疗窗内，病人仍然发生排斥反应或产生毒副作用，并且1DM实施的前提是机体内环境处于稳态、 病人依从性好。因此，虽然有研究表明TDM能在一定程度上减轻药物的毒副作用、提高治疗效果，但 其本身的局限性使得免疫抑制剂的个体化用药至今依然举步维艰。基因组时代的来临催生了药物基因组 学，这是一门寻找药物治疗与个体遗传背景差异之间关系的科学。早期的研究局限于药物代谢，现在已 经逐步扩展到药物吸收、分布、代谢等整个过程。当前的研究主要着眼于编码药物代谢酶、药物转运 酶、药物作用靶点活性成分基因的多态性。药物基因组学通过描绘病人的遗传学特征来实施个体化的免 疫抑制治疗，特别在确定免疫抑制剂的初始剂量、改善病人预后上有重要的潜在价值。 卜钙神经蛋白抑制剂 的研究结果并不一致，不同中心的结果差异较大。此外，CsA和FK506的药理学靶点均为钙神经蛋自， 潜在的钙神经蛋白突变可能与酶的活性降低相关，同时可能导致免疫抑制反应减弱。在酵母细胞和小鼠 中，已经发现钙神经蛋白突变与CsA和n凸06的耐受有关。尚未在人类发现钙神经蛋白基因的突变。 2霉酚酸酯 的非竞争性、选择性和可逆性抑制剂，可以抑制鸟嘌呤的经典合成途径。MPA在体内的代谢首先是在 一个超家族，迄今在人体中已经发现了至少20种不同的序列。近年来先后发现了3种与MPA代谢箱关 ·d- 代榭率的不同主要与UDP—cT的遗传多态性有关。此外，IMPDH结合位点的突变亦可导致对药物不同 而双突变则可以将对MPA的敏感性提高20倍。 3．硫唑嘌呤 硫唑瞟呤(AzA)是一种抗代谢的免疫抑制剂，在体内被谷胱甘肽分解为6一巯基嘌呤(6一MP) 和甲基硝咪唑。6一MP为活性成分，主要通过次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPI／T)和硫代嘌呤 PRT的突变体可以耐受AzA的细胞毒性，外周血T淋巴细胞HGPRT突变体的出现频率被认为与心脏移 植受体的急性排斥反应程度加重有关。最近的一项研究表明，AZA的代掰产物能阻断T淋巴细胞的 CD28共刺激通路，从而诱导增殖T细胞的凋亡_=和供体特异性的免疫耐受。因此，AzA代谢酶的遗传学 多态性可能在诱导抗原特异性耐受中扮演着一个关键角色，该事件则可能通过药物基因组学途径进行预 测。、 4雷帕霉素 以对细胞周期进行调控。近年来的研究表明遗传学突变可以影响机体对RPM的敏感性，这些突变丰要 谢，同时也能被MDRlP—gP系统转运。尽管尚缺乏有效的临床证据，但针对钙神经蛋白抑制剂的药物 基因组学研究结果可能也适用于RPM。 5．糖皮质激素 糖皮质激素先后被用于自身免疫性疾病的治疗和器官移植，通常以每日固定剂量的方式给药。研究 表明，20％一30％的急性排斥反应是激素耐受性的。尽管这是多因素作用的结果，但遗传学凶素似乎在 其中扮演r关键性的角色。已经发现了糖皮质激素受体的儿种SNP，可以导致机体列糖皮质激素敏感性 的改变。有研究者发现谷脆甘肽一S一转移酶(GST)基因的遗传学多态性可能与糖皮质激素耐受有关。