磺酰脲与稠杂磺酰胺类化合物的非线性QSAR研究.pdfVIP

．162． 中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集 磺酰脲和稠杂磺酰胺类化合物的非线性QSAR研究‘ 赵国峰陆荣键杨华铮 劳学军杜勇王磊光 (南开大学物理系，天津300071) (南开大学元素有机化学研究所，天津300071) 虽然近年来在ALS酶抑制剂的研究与开发方面做了丈量工作，但由于对受体(ALS酶)的 结构尚不清楚，无法进行基于受体结构的合理药物设计。因而，人们希望通过对已知的ALS 酶抑制剂的构效关系研究来寻找和探索ALS酶抑制剂与受体作用时的结构特征，推测它们的 可能作用位点和模型，为设计新型的ALS酶抑制荆提供理论依据，同时为农药(药物)分子设 计开拓新领域。 前文对ALS酶抑制剂中两大类化合物磺酰脲(A类)和稠杂磺酸胺(B类)进行了系统的分 子力学、量子化学计算，并得到许多分子力学数据和量化指标，我们希望利用这些数据进 行定量的构效关系研究，以期获得影响活性的重要结构因素以及它们与活性之间的关系。 但考虑到这些数据与活性之间存在着复杂的非线性关系，本文采用了人工神经网络(ANN)方 法对磺酰脲和稠杂磺酰胺类化合物进行非线性QSAR研究，即在对磺酰脲类和稠杂磺酰胺类 共44个化舍物进行分子力学和量子化学计算的基础上，先从分子力学数据、量化指标以及化 合物本身物化性质中选择30个有代表性的指标，采用病态矩阵指标剔除法和逐步回归法， 并结合人工神经网络进行指标剔除得N10个特征指标，然后进行ANN分析，得到特征指标与 活性之间的关系图。 1．ANN学习过程 1．1分子力学计算和量子化学计算 对30个磺酰脲(A类)化合物和14个稠杂磺酰胺类化合物(B类)先进行了分子力学优化和 量化计算。所有化合物的结构、活性数据、计算结果及所用方法参考文献，A类和B类化合 物的标记结构见图I。 班盛玲Y，。签s3 O A类 B类 图1 ^类耜B类化台物蝌结构通式及原子编号 i．2数据采集和指标剔除 根据已有的有关磺酰脲和稠杂磺酰胺类化合物的知识及我们课题组以前研究的结果和 经验，从它们的分子力学数据、量化参数及分子本身的物化性质中选取了兰十个有代表性 的指标，即原子编号卜10各原子的净电荷密度(Nc、一NC，。)和前沿电荷密度(FE、一FE。o)；苯环上 R基团的总净电荷密度(NCR)：苯环上与R基团相连的碳原子(Cl2)和对位碳原子(Cs)的净电荷 密度(NC2，Nc·s)分子最低空轨道与最高占有轨道能量之差(／x．E=ELm—El；0m)：分子的范德瓦 尔兹半径(VDw)；分子内的两面角(一S—N一)(A类化合物指C11一SI～N·一Cs，B类化 }国家自然科学基金，国家教委博士点基金资助 中国化工学会农药专业委员会第九届年会论文集 ·163· 量(E}I∽)；分子左边芳环的总疏水参数(LogP)． 然后采用“定量药物设计中病态矩阵理化指标剔除法”和逐步回归法，并结合神经网 S-N一和E11∞。每个化合物对应的这十个指标数据见表1(表1略)． 1．3人工神经网络分析 采用三层前馈网络，BP算法。网络拓扑结构采用10—5-1型，即输入层为10个神经元(对 应10个特征指标)，中间隐蔽层的神经元为5，输出层为单个神经元(化合物的活性)。学习 因子取0．5，动量因子取0．95。从学习过程中的方差图可看出，2000次后方差已趋近于零， 逐渐收敛，学习6000次后方差为0．0127，说明网络学习成功。 1．4预测能力检验 采用交叉验证法对网络预测能力进行了检验，即每次学习时从样本中抽出一个作为预 测样本，总共抽取14个样本，它们的活性预测值及方差列于表2。另外对一些未参加学习的 已知化合物的活性进行预测，预测结果与实际值也基本一致，从而说明网络有好的预测能 力。 表2活性、预测值及方差 2、结果分析 2。l活性曲面 经过训练学习后的网络，可以给出10个特征指标与活性(Ac)之间的二维或三维关系图。 9,2