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基于稀土材料的新型多功能肿瘤诊疗剂的研究 步文博（中国科学院上海硅酸盐研究所） ● 近年来，纳米生物医学已成为生物学、医学、材料学等多学科综合交叉领域的前沿和热点。其中，诊疗纳米医学是纳米生物医学研究领域中一个新兴的重要分支，这种以多功能纳米结构材料（简称纳米诊疗剂）构建的集医学疾病诊断和原位治疗于一体的新技术，将提供一个集早期实时监测、定位诊断与个性化干预于一体的诊疗系统，有望在未来人类重大疾病的诊断和治疗中发挥重要作用。 基于稀土化合物的上转换发光纳米颗粒（UCNPs）作为一种新型的多功能纳米诊疗剂，具有近红外光激发、上转换发光（UCL）成像、磁共振成像（MRI）等功能优势，在肿瘤的多模式影像诊断和高效治疗中的应用基础研究备受关注。笔者所在的课题组长期从事无机功能纳米材料的化学制备及生物学应用研究，近三年，笔者主要围绕如何实现癌症的高效诊断和治疗这一主题，开展了一系列研究探索，在基于UCNPs的新型高性能多功能肿瘤诊疗剂研究中取得了一系列重要创新进展。 新型多模式医用造影剂 非侵入性的疾病成像模式在肿瘤诊断、疗效评估、转移监控等许多方面具有重要作用。然而任何一种成像模式都不是完美的，不同成像技术原理不同，反应信息各有侧重，具有各自的优缺点。因此，开发一种集多重成像模式且具备理想的高空间分辨率和高灵敏度的探针（造影剂），在未来疾病诊断和监控，尤其是癌症早期诊断上具有重要意义。UCNPs是一类具有诱人前景的发光成像造影剂，若对其进行适当离子掺杂或与其他功能性物质联合，有望形成功能强大的双模式或多模式成像探针，对一些特定疾病的早期诊断具有重要意义。 基于此，笔者对基于UCNPs的新型多模式医用影像造影剂进行了系统研究。首先，针对如何提高钆掺杂造影剂（Gd-UCNPs）的UCL/MRI双模式成像性能，我们构建了具有不同体相钆和表面钆分布密度的三种结构模型，澄清了体相钆和表面钆在T1-MRI性能上的争议，并首次提出了在无机Gd-UCNPs造影剂中UCL和MRI两种成像模式存在着“正负晶格屏蔽效应”（Adv. Funct. Mater. 2011, 21, 4285-4294）。在此基础上，通过构建多种表面修饰的Gd-UCNPs，进一步阐明了无机Gd-UCNPs造影剂的T1-MRI机理，在该机理指导下，通过同时优化Gd-UCNPs内核结构以及表面修饰，获得了目前基于该类材料报道的最高r1值（14.73 mM-1s-1）；同时，证实了所制备的Gd-UCNPs纳米探针在小鼠活体内具有优异的UCL/T1-MR双模式成像功能（Adv. Funct. Mater. 2013, 23, 298-307）。 在此基础上，我们系统开展了基于UCNPs的肿瘤多模式造影剂及其生物学效应研究。综合考虑不同成像模式在空间分辨率、成像深度和应用领域中各自的优势，借助于金颗粒（Au）的高X射线衰减吸收系数，将粒径1-2 nm的Au纳米颗粒嫁接于NaYF4:Yb/Gd/Er/Tm@SiO2表面，形成“芝麻球”状的多模式成像探针，在小鼠肿瘤区域成功实现了UCL/MR/CT多模式成像诊断（Biomaterials 2012, 33, 1079-1089）。 为了提高探针的多模式成像性能和生物相容性，我们进一步发展了NaYF4:Yb/Er/Tm@NaGdF4@TaOx核壳结构纳米探针，TaOx外壳不仅提供优异的生物相容性，而且TaOx本身即是优良的CT成像造影剂（Biomaterials 2012, 33, 7530-7539）。为了进一步考察多模式探针在活体内的分布、代谢及组织毒性等，我们设计和制备了Yb-UCNPs多功能纳米探针（NaYbF4: Tm），该探针无需任何功能化即可实现高的上转换发光和CT成像性能（比临床用碘剂提高一倍）；系统研究其在体内的分布、代谢及组织毒性后发现，该纳米探针具有良好的生物相容性（Biomaterials 2012, 33, 5384-5393）。 新型多功能肿瘤诊疗剂 在传统临床医学中，肿瘤的诊断和治疗是两个相对独立的过程，用于肿瘤诊断的造影剂和用于肿瘤治疗的抗癌药物也是两种独立的制剂。这种情况下，患者往往需要先接受诊断，再接受治疗，而且两者时间间隔较长，容易贻误肿瘤治疗的最佳时期。近年来，研究人员发展了一种全新的肿瘤处理方式——诊断治疗学——即将肿瘤诊断和治疗两个过程合二为一，用于诊断治疗学的试剂被称为诊断治疗制剂（简称诊疗剂）。笔者在基于UCNPs的多模式造影剂的基础上，又系统研究了多种基于UCNPs的多功能诊疗剂在肿瘤化疗、放疗及多模式联合协同治疗上的应用。 临床医学中，化疗是用于治疗肿瘤常用的方法之一。纳米诊疗剂在化疗中的成功应用有效避免了自由药物带来的全身毒副作用，但传统的纳米诊疗剂携带的抗癌药物需要从细胞质扩散至细胞核，且