-1在恶性肿瘤发生、发展和治疗中的作用.pdfVIP

堡堡垦堂堕鲎亟兰Q!Q生兰旦箜三兰鲞箜三塑 2ll [文章编号】1000-2200(2010)02-0211-04 ·综述· 缺氧诱导因子一1在恶性肿瘤发生、发展和治疗中的作用 朱小康综述，韩福生审校 【关键词】肿瘤；缺氧诱导因子一l；综述 73 [中国图书资料分类法分类号】R 【文献标识码]A 缺氧是肿瘤生长演进过程中的普遍现象，与肿瘤细胞的 侵袭、转移、放、化疗的敏感性及预后密切相关。缺氧诱导因 林道肿瘤抑制基因、磷酸酯酶基因等抑癌基因的缺失均可引 子-1(HIF一1)在人体恶性肿瘤中广泛存在，是缺氧条件下维起HIF一1的表达一1；(3)生长因子或细胞因子，如表皮生长因 持氧稳进的一种转录激活网子，能激活许多缺氧反应件表达 的基因，对维持肿瘤细胞的能鼍代谢，新生血管生成，促进肿 (IGFR)均增强HIF—IDNA的结合能力和转录活性，促进 瘤增殖和转移起莺要的调控作用…。 1 HIF一1的分子结构和生物学特性 剂能稳定HIF—let并促进转录活性。 2 HIF一1与恶性肿瘤 I．1结构HIF—I属于bHLH·PAS家族成员，由Wang等心】 2．1 在低氧的肝细胞癌细胞株Hep3B细胞核的提取物中发现，以 异源二聚体的形式存在，由120kDa的a亚单位(HIF．1et)和大多数实体瘤有HIF-l蛋白过表达，包括结袁肠、膀胱、脑、 9l一94 乳腺、胰腺、前列腺和肾脏肿瘤，但在正常组织中均不能测 kDa的p亚单位(HIF一1p)组成。HIF．1B是许多 bHLH蛋白的共同亚单位，与稳定HIF—I及其二聚化有关，在 正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达；HIF—let发现，其中19种人类常见肿瘤中有13种HIF．1et呈不同程 是唯一的氧调节亚单位，它决定HIF-1的活性，常氧状态下度的表达。HI．1et不仅在这些恶性肿瘤局部和转移区均有 细胞虽不断地合成HIF—la，由于受泛素蛋白酶体系统的作用普遍性高表达，且在转移癌中更为明显，但在良性肿瘤组织 迅速降解，很难检测到p】。但在缺氧状态时则降解阻止HJ。 中处于正常水平。HIF—la在人类多种肿瘤的一些癌前病变 和早期癌变中高表达¨¨。王丽等¨21研究显示，HIF—let在子 有研究指出”1当环境内氧浓度超过5％时，HIF—l仅迅速被蛋 白降解，半衰期5min。HIF—lB亚基虽然对氧的依赖性弱， 宫内膜癌中的表达率为77．8％，与单纯性增生、复杂性增生 及小典型增生比较差异均有统计学意义，提示细胞缺氧出现 但它是HIF—I发挥生物学作用不可缺少的组成部分。HIF． 1et只有与HIF—lB结合才能形成有活性的HIF—l，再结合到靶在癌变发生之前，并持续肿瘤发生的全过程，HIF—let异常表 基因的启动子或增强子的缺氧反应原件(HRE)上，从而启动达可能是癌变过程的早期行为。Bimer等¨列检测102例上 皮卵巢癌、50例卵巢交界性肿痛和20例卵巢囊腺瘤患者术 靶基因的表达。HRE是受HIF-Iet调节的因子或酶所必须具 GTGCT-3t[61 后标本，显示68．6％卵巢癌细胞中HIF—I仪过表达，88％交界 有的一段基因序列，即5’．TAC o 1．2生物学特性所有细胞对氧的需求都是基本的，缺氧 性肿瘤细胞中HIF·ld蛋白表达增强。HIF—la有可能成为一 种新的癌前病变标志物。 导致HIF-let在细胞核内快速积聚，从而激活细胞内的很多 基因，使其转录和表达发生变化从而产生缺氧的适应证。研 2．2