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血小板源性生长因子与神经系统的发育及成熟_医学论文 血小板源性生长因子与神经系统的发育及成熟_医学论文 [关键词]血小板神经系统1概述血小板源性生长因子是由多种细胞产生能刺激平滑肌细胞、胶质等细胞增生的多肽，具有广泛的生理活性。近年来研究发现其在中枢神经系统广泛表达，对神经元及神经胶质细胞的生长及发育发挥重要作用。同时，其过度表达又可引起中枢神经系统增生性疾病。血小板源性生长因子（PDGF），是由A、B两条多肽链通过二硫键连接而成的同型或异型二聚体。包括三种形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB。分子量为28～35KD。A链分子量为16KD，B链为14KD。A、B链基因分别位于第7、22号染色体。近两年来发现的PDGF家族的另一形式:PDGF-C，其为一多结构域蛋白。其N末端与neuropilin细胞外CUB区域同源，而C末断称为生长因子区域（GFD），其与PDGF-A有23%的同源，PDGF-CC可与PDGF-αα、PDGF-αβ受体结合。PDGF-CC的促有丝分裂活性要强于PDGF-AA，与PDGF-BB、PDGF-AB的活性相当或有更强的有丝分裂活性。PDGF性质很稳定，暴露到1%的十二烷基硫酸钠、4M的胍盐酸或加热到100℃仍保持其生物学活性。血浆内PDGF含量较低，半衰期一般短于2min。PDGF生物学特征主要有三方面，一是促分裂效应，PDGF能刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞的分裂增生。二是趋化活性，对中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞有趋化性。三是具有缩血管活性。PDGF发挥其作用必须与靶细胞上的酪氨酸激酶受体相结合。PDGF和PDGF受体结合后引起受体的自动磷酸化，为底物蛋白与之结合提供了位点，这些底物蛋白均有一个保守的结构片段，即同源片段2（SH2）［1］。SH2是一段大约含有100个氨基酸残基的保守序列，其在介导受体信号传导中起重要作用。PDGF受体介导的信号转导的调节目前已有很多研究。cAMP依赖的蛋白激酶可被PDGF激活而cAMP依赖的蛋白激酶又反过来抑制被PDGF激活的细胞的信号转导。这一抑制是通过磷酸化信号传导通路中的蛋白而实现的。而且，血管紧张素Ⅱ可以阻碍PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞的DNA合成。PDGF信号转导的一个显著特征就是:信号强度是由刺激和抑制信号同时激活来调节，PDGF受体诱导的酪氨酸磷酸化与PDGF诱导的酪氨酸磷酸酶激活相平衡。许多对PDGF反应的细胞是基质依赖性的。也就是这些细胞的生长依赖周围基质分子。其接触由整合素所介导。整合素是基质分子的跨膜受体。PDGF可以刺激α2-整合素mRNA的合成。2PDGF及其受体在神经系统中的表达Heldin报道在培养的新生小鼠Ⅰ-型星形胶质细胞、脑组织以及视神经上，存在编码PDGF-A的mRNA。在12天胚胎大鼠的脊髓神经元上有PDGF的转录产物。在15天大鼠胚胎的脑组织里也检测到PDGF-A的mRNA，但处于较低的水平，18天时，在外周神经节神经元里可发现较高水平的PDGF-A的mRNA。在18天的大鼠胚胎脊髓和背根神经节神经元中可检测到PDGF-A蛋白。PDGF-A还在成人中枢神经系统和外周神经系统的大多神经元上表达，如大脑皮层、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、脊髓和背根神经节。而PDGF-A在神经胶质细胞上的表达很低。因此在发育阶段时，PDGF-A在神经元上先于在神经胶质细胞上表达。灵长类动物的中枢神经系统中，PDGF-B蛋白广泛表达。海马、下丘脑的垂体后系统、杏仁核、脑干的下橄榄核等区域表达最强。大脑皮层、丘脑、基底神经节和脊髓等区域次之，在大脑的浦肯野神经元表达最弱。α-PDGFR的转录产物主要在神经胶质细胞中表达。成熟的中枢神经系统神经元也表达α-PDGFR。中枢神经系统许多神经元上都有β-PDGFR的表达，在海马锥体细胞、皮层颗粒细胞、基底神经节、脊髓三叉神经节等神经元上表达最强，在大脑皮层、齿状回、嗅前核、基底核、丘脑、中脑、前庭核、蜗状核等神经元上表达稍弱。PDGF是由神经元胞体而不是轴突分泌［2］。PDGF在外周神经系统中也有表达。培养的新生小鼠Schwann细胞中可见到β-PDGFRmRNA的表达，但不表达PDGF-B的mRNA，长期培养的Schwann细胞可表达PDGF-B、β-PDGFR、α-PDGFR的mRNA。小鼠坐骨神经均可表达PDGF-B、β-PDGFRmRNA、β-PDGFmRNA。3PDGF在神经系统发育过程中的作用在神经系统发育过程中，PDGF发挥重要作用。研究表明，缺乏α-PDGFR受体的纯合子小鼠妊娠11天死亡，神经板变形，卵黄囊卷曲和肥大，中胚层缺失。而存活16天的此种小鼠的脑发育异常。一些动物则缺乏视球，脉络丛生长异常。PDGF-B基因敲除的小鼠虽然出现严重的肾功能、心血管异