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非心血管药物的致心律失常作用_医学论文 非心血管药物的致心律失常作用_医学论文 作者：李明娥栾树荣王跃平张洁张文博 【关键词】非心血管药物；心律失常；发病机制 心血管药物特别是抗心律失常药物的致心律失常作用——加重正在治疗的心律失常或诱发新的心律失常，已是临床熟知的事实，但非心血管药物所致心律失常作用却未引起临床足够的重视。近年来发现一些非心血管药物如大环内酯类抗生素、抗组织胺药、抗精神病药、三环类抗抑郁药、胃肠道促动力药在某些高危患者可能引起QT间期延长，甚至诱发尖端扭转型室速(TdP)。虽然非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低，一般＜0.1%［1～4］。但是非心血管药物应用面十分广泛，估计每年全国因服用非心血管药物发生致心律失常作用甚至致死者不在少数。因此，内儿科医生、神经内科、精神病科医生均应提高对此问题的认识。 1发病机制 正常情况下，心肌细胞的外向电流(Ito、Ｉkr、Ｉks)和内向电流(Na＋Ｃa２＋)保持平衡，动作电位时程、形态正常，体表心电图QT间期正常。当Ikr受到药物的影响而发生阻滞，K＋外流减少，并导致Ca２＋内流增多，致使动作电位时程延长，体表心电图QT间期延长，并出现大U波［3，4］。动作电位时程延长，引起早期后除极(EAD)，有一些EADs达到阈值可诱发触发激动。此时位于心内膜和心外膜之间心室肌中层M细胞动作电位时程延长最为明显，因而跨室壁复极离散度(TDR)加大。当触发激动伴有复极离散度加大，可引起折返激动，诱发TdP。ＴdP可呈自限性(非持续性)，也可能持续存在，演变成心室颤动，引起猝死。 2促发致心律失常作用的高危因素 非心血管药物的致心律失常作用发生率甚低，只见于个别具有高危因素患者。现已肯定可能促发致心律失常的高危因素如下［5～7］。 ２．１器质性心脏病Viskin等报道服用非心血管药物发生TdP者42%患有器质性心脏病。器质性心脏病特别伴有充血性心力衰竭、左室显著肥厚者复极电流受阻，服用可能延长QT间期的药物后常引起QT间期延长甚至诱发TdP［4］。 2．２基础心电图QTc延长或以往服用药物诱发过TdP者，服用可能引起QT间期延长的药物危险性较大。 ２．３电解质紊乱低钾血症、低镁血症和低钙血症都可增高TdP的发生率，特别是低钾血症可抑制心肌细胞K＋外流，延长动作电位时程及QT间期，可明显增高非心血管药物致心律失常作用发生率。 2．４心动过缓由于窦房阻滞、房室传导阻滞引起的心动过缓，K＋通道受到阻滞，容易促发早期后除极及TdP。 2.5肝肾功能损害严重肝功能损害、肾功能障碍患者，药物的代谢、排泄受到影响，致使血药浓度过高，可增高QT间期延长及TdP发生率。 2.6药物的相互作用药物相互作用是促发非心血管药物致心律失常作用最重要的因素。两种延长QT间期的药物合用，或一种延长QT间期的药物与抑制肝酶(细胞色素P450酶)的药物合用，容易引起QT间期延长和诱发TdP。两种延长QT间期药物合用其不良反应相加，故易引起QT间期延长。一种延长QT间期的药物与抑制肝酶的药物(如大环内酯类抗生素，咪唑类抗霉菌药)合用，后者可抑制前者的代谢，致使血药浓度增高，从而增高QT间期延长的程度及TdP发生率。据报道一组因服用西沙必利诱发TdP的57例患者，其中56%同时服用红霉素或酮康唑，其余病例多服用其他可延长QT间期的药物或并发电解质紊乱。另外，大多数服用特非那定诱发TdP者也同时服用红霉素或酮康唑。 3具有致心律失常作用的非心血管药物［8～11］ 现已肯定可能延长QT间期和诱发TdP的非心血管药物有以下几类，另有一些新型药物应用时间还不够长，有无致心律失常作用有待于临床实践的考验。 3．１抗微生物药大环内酯类抗生素红霉素、克拉霉素可引起QT间期延长和诱发TdP，发生率0.1%左右，主要见于高危患者或与其他延长QT间期的药物合用者。第三代喹诺酮类格帕沙星(Grepafloxacin)由于严重的心脏不良反应已退出市场，司帕沙星(Sparfloxacin)已有报道数例器质性心脏病患者服用后诱发室性心律失常，其他临床常用的喹诺酮类TdP发生率不到百万分之一。 3．２抗疟药奎宁、氯喹、卤泛群(Halofatrine)均可能引起QT间期延长，应避免与其他可能引起QT间期延长的药物合用，器质性心脏病、合并电解质紊乱患者慎用或禁用。急性肾功能衰竭可增加抗疟药的毒性，应予严密观察。 3．３抗霉菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗霉菌药均可抑制Ikr，引起QT间期延长及诱发TdP,另外，这些药物还可抑制肝脏细胞色素P450３Ａ４系统同工酶。 ３．４抗组织胺药一些无镇静作用的抗组织胺药如特非那定、阿司咪唑均可抑制Ikr，延长动作电位时程和QT间期。这些药物均可通过肝脏3A4系统同工酶进行代谢，当其与抑