奥氮平有关物质的产生途径探讨及检测研究.pdfVIP

奥氮平有关物质的产生途径探讨及检测研究 崔道平，孟庆伟 （大连理工大学 化工环境与生命学部制药科学与技术学院 大连116024） 摘要: 根据现制备奥氮平（Olanzapine）工艺，对制备和贮存过程中有关物质的可能产生途 径进行探讨，对最有可能产生的3 个有关物质进行制备和表征，依据国家药品标准HPLC 法 测定奥氮平原料药中有关物质。 关键词：奥氮平；有关物质；检测 The study on possible generation paths and detection of Olanzapine’s related substances ABSTRACT: The generation paths of Olanzapine’ related substances were investigated in the process of preparation and storage, three of which were synthesized and characterized. The related substances’ content was determinated by HPLC according to the National Drug Standard. KEYWORDS: Olanzapine; Related substances; Determination 奥氮平（Olanzapine，1，见图1）是Lily研制的新型非典型抗精神病药，由于独特的疗 效和更少的锥体外副作用,得到了广泛的应用。本文对奥氮平合成工艺中可能产生的有关物 [1] 质进行制备、结构表征,依据药品标准WS1-(X-181)-2004Z对有关物质定性检测 。 奥氮平1的合成工艺：以2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3）和邻氟硝基苯缩合得到2-(2- 硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（4），4再经还原制备2-甲基-4-氨基-10H-噻吩苯并二氮杂 卓盐酸盐（2），2再与4-甲基哌嗪合成奥氮平（1）[2，3],见图1。 奥氮平在制备过程中4- 甲基哌嗪脱甲基产生有关物质2-甲基-4-哌嗪基-10H-噻吩并 [2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓（5）、奥氮平在制备和贮存过程中被氧化产生有关物质2-甲基 -4-(4-甲基-N-氧代-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓（6）、奥氮平在碱性 [4] 条件下水解产生有关物质2-甲基-4-氧代-10H-噻吩并[2，3-b][l，5]-苯并二氮杂卓（7） ， 见图2，3个有关物质均进行制备和结构表征。 NC NO2 CN NO2 KOH + + HF H N 2 S F DMF N S H 3 4 NO2 CN SnCl · 2H O N NH2