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大肠癌Survivin基因研究进展_临床医学论文 大肠癌Survivin基因研究进展_临床医学论文 【关键词】 大肠癌 Survivin 基因 大肠癌（colorectal cancer,CRC）是我国位居第五位的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率都有逐年增高的趋势，发病年龄也明显提高。大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变和多阶段的致癌复杂过程。Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的一个成员，人类Survivin基因是Ambrosini等于1997年经效应细胞蛋白酶受体1（effector cell prctease receptor）cDNA在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的[1]。近年来大量的研究表明大肠癌中Survivin的阳性表达与大肠癌的发生、转移均有一定关系[2]。本文就Survivin基因的结构、分布、作用及其在大肠癌发生过程中的作用作一综述。 1 Survivin的分子结构 Survivin基因全长14.7kb，定位于染色体17q25，有4个外显子和3个内含子，结构与IAP家族中的其他成员不同。IAP家族其他成员的结构中均含有2～3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复区（BIR），相邻的羧基末端含有一个环指状结构，而Survivin的氨基末端结构中只包含一个BIR结构域，由一个反向平行的β片层和14个小α螺旋结构组成，含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Tip67、Pro33和Cys84。羧基末端并不包含环指状结构，代以一个由40个氨基酸组成的长度为6.5nm的两性α螺旋结构，主要调节Survivin的定位分布[3]。Survivin有5种异构体，Stauber RH等[4]在胃癌细胞株中发现了Survivin和SurvivinB这2种异构体，并证实Survivin抗凋亡活性明显强于Survivin，后者甚至丧失了抗凋亡功能。另外3种异构体分别为Survivin、Survivin和Survivin，在人和鼠的组织内均有发现，且仅表达于胚胎组织，Survivin在成熟胸腺、睾丸内亦有表达[4]。另据报道，Survivin在异位子宫内膜生长过程中也起着重要作用[5]。 2 Survivin的组织分布 Survivin的分布不同于IAP家族的其他成员。它只分布于胚胎组织和肿瘤组织，在成人体内除胸腺及胎盘中有微量表达外，成熟组织当中包括外周血白细胞、淋巴结、脾、胰、肾、骨骼肌、心、肝、肺、脑组织均无表达，而在几乎所有的肿瘤中高表达[6]。Survivin表达于凋亡调控的胚胎组织，包括上皮、胸腺、胰腺胚芽等，提示Survivin的表达在胚胎发育中对组织的生长起着重要的调控作用。若细胞畸变、肿瘤形成，常可发现Survivin的出现。在美国国立癌症研究院的抗癌药物筛选计划中，应用免疫组化和原位杂交方法证实Survivin在60例肿瘤细胞株中均有表达，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等，而在正常组织中，没有检测到Survivin的表达。 3 Survivin的功能 3.1 调节血管的形成 血管的形成过程受到多种因子的调控，人体内血管生成调控因子按其功能可分为血管生成刺激因子如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素（Ang）等和血管生成抑制因子如血小板反应素、内皮抑素、血管抑素、干扰素等两大类。当血管生成刺激因子增多和（或）血管生成抑制因子减少时，可导致内皮细胞的激活，血管形成。Survivin主要是通过影响血管生成刺激因子而促进血管的形成。 3.1.1 Survivin与VEGF 血管形成过程的核心是内皮细胞的分裂增殖，确切地说取决于血管内皮细胞的增殖和凋亡的结果，在肿瘤血管生成过程中内皮细胞内表达的VEGF可诱导和促进Survivin的高度表达，而高度表达的Survivin抑制了各种指向caspases的凋亡机制，从而保护内皮细胞逃避凋亡。相反，Survivin表达缺失可导致内皮细胞及新生毛细血管的退化。研究显示向内皮细胞中导入靶向Survivin的反义寡核苷酸，结果使VEGF的促内皮细胞功能受到抑制，从而促进肿瘤内皮细胞凋亡，抑制肿瘤血管的形成，导致肿瘤生长受到抑制[7]。可见VEGF促进了Survivin的表达，同时高度表达的Survivin又维持和保护了VEGF的促内皮细胞功能，从而促进了肿瘤血管生成和转移。 3.1.2 Survivin与bFGF bFGF作为成纤维细胞生长因子家族中的一员，不仅能直接促进细胞的增殖，还是肿瘤血管生成中必不可少的生长因子，bFGF与VEGF具有协同作用[8]。bFGF可通过激活PI3K/Akt途径上调Survivin的表达，因此考虑bFG